Тяжелые неврологические расстройства, вызванные лекарственными препаратами
Фарм США
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Неврологические расстройства, вызванные лекарствами, могут возникать в результате непреднамеренного (ятрогенного) или неожиданного воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). Часто механизм токсичности является продолжением фармакологии препарата. Эти расстройства охватывают широкий спектр состояний; те, которые считаются тяжелыми, требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии. Дифференциация симптомов и идентификация возбудителя имеют важное значение для лечения. В этой статье основное внимание будет уделено серотониновому синдрому (СС), злокачественному нервно-мышечному синдрому (ЗНС), злокачественной гипертермии (ЗГ), синдрому задней обратимой энцефалопатии (PRES) и судорогам, которые считаются тяжелыми.
Серотониновый синдром
СС представляет собой тяжелый лекарственно-индуцированный токсидром, который вызывает центральную и периферическую интрасинаптическую гиперактивность серотонина, приводящую к вегетативным, поведенческим и нервно-мышечным симптомам (см. ТАБЛИЦА 1 ). 1-3 Энтерохромаффинные клетки в кишечнике продуцируют большую часть циркулирующего в организме серотонина, который стимулирует вазоконстрикцию, перистальтику желудочно-кишечного тракта и агрегацию тромбоцитов. один В ЦНС серотонин действует как возбуждающий нейротрансмиттер, помогающий модулировать аффект, двигательный тонус, агрессию и терморегуляцию, а также различные другие функции. 1,3,4 Заболеваемость трудно определить из-за занижения данных и ошибочного диагноза. Исследование показало, что в 2013 году заболеваемость СС составляла менее 0,1% у пациентов с коммерческой страховкой, использующих серотонинергические препараты, что делает его редким явлением. 5
Начало, увеличение или добавление серотонинергических агентов увеличивает вероятность развития СС. В систематическом обзоре 56 смертельных случаев СС два одновременных серотонинергических агента были причиной 50% смертей пациентов, за которыми следовали три или более одновременных серотонинергических агента (34%). 6 Однако на прием одного серотонинергического агента приходится 16% летальных исходов. 6 Агенты, ингибирующие обратный захват серотонина, включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин, циталопрам), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, венлафаксин, дулоксетин), опиоидные анальгетики (например, фентанил, меперидин), модуляторы серотонина (например, тразодон, нефазодон) , трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин), тетрациклические антидепрессанты (например, амоксапин), антагонисты 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон), зверобой продырявленный, кокаин, диэтиламид лизергиновой кислоты (также известный как ЛСД) и 3,4-метил-ендиокси-метамфетамин (также известный как МДМА). 3,4,6,7 К агентам, вызывающим агонию серотониновых рецепторов, относятся противоэпилептические средства (например, вальпроевая кислота, карбамазепин), буспирон, производные алкалоидов спорыньи (например, метилэргоновин, эрготамин) и литий. 3,4,6,7 Агенты, которые увеличивают высвобождение серотонина, включают амфетамины и производные амфетамина (например, катинон, фентермин), декстрометорфан, агонисты дофамина (например, ропинирол, ротиготин), этанол, миртазапин и фенилэтиламин. 3,4,6,7
Оценка вегетативной нестабильности, изменений психического статуса и нервно-мышечной гиперактивности позволяет провести дифференциальную диагностику ССД. 1,3,4 Симптомы могут варьироваться от легких (например, тревога, потливость, гиперрефлексия, миоклонус или тремор) до тяжелых (например, кома, дыхательная недостаточность, ригидность, выраженная гипертермия [³104°F/40°C] или тонико-клонические судороги). 1,3,4 Из-за отсутствия подтверждающих диагностических тестов диагноз ставится путем исключения других болезненных состояний и использования критериев токсичности серотонина Хантера. один Эти критерии включают использование серотонинергического агента наряду с наблюдаемым/индуцируемым клонусом и/или ажитацией и гиперрефлексией. 1,3,4 Симптомы могут появиться в течение нескольких минут или часов после приема серотонинергического препарата у пациентов, ранее не получавших лечения, или после увеличения дозы. 1,3,4
Терапией первой линии является прекращение действия возбудителя с последующей поддерживающей терапией, направленной на возбуждение, гипертермию и вегетативную нестабильность. один Варианты немедикаментозного лечения включают меры по охлаждению, кислород, внутривенное введение жидкостей и непрерывный кардиомониторинг. У пациентов с выраженным возбуждением следует рассмотреть возможность применения бензодиазепинов (например, начальная доза диазепама от 10 до 20 мг в/в, повторяемая каждые 5–10 минут до достижения терапевтического седативного эффекта). 3,4,8 Если тяжелые симптомы сохраняются, можно использовать антагонист серотониновых (5HT-2A) рецепторов (например, начальная доза ципрогептадина 12 мг перорально, затем 2 мг перорально каждые 2 часа, если симптомы сохраняются [максимальная суточная доза 32 мг]). 3,4,8 Если у пациента гипотензия, индуцированная ингибиторами моноаминоксидазы, предлагаются симпатомиметики прямого действия. 4 Если артериальная гипертензия и тахикардия у пациента тяжелые, следует использовать короткодействующие сердечно-сосудистые средства. 3,4,8 Недеполяризующие препараты могут быть использованы у пациентов с тяжелой гипертермией, а внутривенная интралипидная терапия может быть использована при гемодинамической нестабильности, не поддающейся другим видам лечения. 3,4,8
Есть несколько лекарств, которых следует избегать при лечении пациента с ССД. Жаропонижающие, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), вероятно, не приносят пользы, потому что гипертермия возникает из-за мышечных сокращений и спазмов, а не из-за иммунологического ответа. Доказано, что дантролен неэффективен в облегчении клонуса и спазмов. 3,4,8 Пропранолол потенциально может вызывать тахикардию и усиление гипотензии. 3,4,8 Бромокриптин может усиливать серотонинергическую активность СС, поскольку он также является серотонинергическим агентом. Сукцинилхолин может вызывать гиперкалиемию и аритмии. 3,4,8
Злокачественный нейролептический синдром
ЗНС представляет собой тяжелую побочную реакцию на лекарственные средства, обычно связанную с приемом антидофаминергических препаратов (см. ТАБЛИЦА 2 ). Это обычно наблюдается при использовании нейролептиков и связано с лекарствами, которые противодействуют дофамину-2 (D2) в нигростриарных, гипоталамических и мезолимбических/кортикальных путях, или отменой агонистов дофамина, таких как леводопа. 5 Патогенез НМС неизвестен. Существует несколько предложенных теорий: чрезмерная дофаминовая блокада рецепторов D2, генетический полиморфизм рецепторов D2, симпатоадреналовая гиперактивность и предрасположенность мышечно-скелетных волокон. Зарегистрированная частота ЗНС неизвестна, но, по оценкам, она составляет 0,03% при применении антипсихотиков второго поколения и связана со смертностью 5,6%. 5
Среднее время начала — в течение первой недели после начала приема нового лекарства. 6 Общие симптомы ЗНС включают мышечную ригидность по типу «свинцовой трубы», гипертермию, измененный психический статус и вегетативную нестабильность с повышенным уровнем креатинкиназы. 5 Другие латентные симптомы могут включать дисфагию и слюнотечение (более выраженные, если они вызваны клозапином). 5
Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам , Fifth Edition (DSM-5), критериями НМС являются гипертермия (оральная температура >100,4˚F/38,0˚C по крайней мере в двух случаях) и генерализованная мышечная ригидность, либо два или более повышенных уровня креатининфосфокиназы, изменения психического статуса , тахикардия, потливость, повышение или колебания артериального давления, недержание мочи, бледность или тахипноэ. 7 При дифференциальной диагностике необходимо исключить состояния, при которых выражена мышечная ригидность и/или гипертермия, такие как инфекции ЦНС, интоксикация литием, тепловой шок, летальная кататония, центральный антихолинергический синдром и злокачественная гипертермия. 7
Лечение основано на степени тяжести, которая классифицируется по стадиям Вудбери (см. ТАБЛИЦА 3 ). На всех стадиях рекомендуется оказывать поддерживающую терапию и уменьшать или прекращать прием всех подозреваемых агентов-нарушителей. 5 Для пациентов со стадиями IV–V лечение включает добавление внутривенных жидкостей и мер по охлаждению. Бромокриптин используется на стадиях IV и V и действует как агонист рецепторов D2, устраняя любую чрезмерную блокаду дофамина. Дантролен используется для лечения V стадии у пациентов с гипертермией. Он работает, действуя на скелетные мышцы, вызывая расслабление, препятствуя высвобождению ионов кальция. 5
Злокачественная гипертермия
ЗГ — это редкое лекарственно-индуцированное генетическое заболевание скелетных мышц, которое чаще всего возникает в операционной. По оценкам, это происходит в диапазоне от 1: 10 000 до 1: 150 000 общих анестетиков. Самая высокая доля случаев встречается у мужчин по сравнению с женщинами и у детей. Смертность от ЗГ составляет примерно 4%. 8
ЗГ является наследственным признаком и тесно связан с некоторыми генетическими вариантами. Статус высокого риска может быть подтвержден, если доступно генетическое тестирование и идентифицированы генетические варианты, патогенные для ЗГ. 8 Триггерные агенты включают все галогенированные ингаляционные анестетики (например, изофлуран, севофлуран, десфлуран) и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин. 9
Первоначальное проявление связано с повышенной метаболической активностью в клетках скелетных мышц в качестве компенсации повышенного содержания кальция, высвобождаемого триггерными агентами. Это приводит к увеличению потребления кислорода и продукции углекислого газа. Классические диагностические признаки ЗГ включают необъяснимое, неожиданное увеличение концентрации углекислого газа в конце выдоха, частоты сердечных сокращений и температуры тела. 8 Начало может произойти уже через 10 минут при воздействии триггерных агентов или отсрочено на несколько часов. Общая мышечная ригидность обычно указывает на то, что ЗГ, вероятно, будет необратимым. Дополнительные осложнения включают респираторный ацидоз, гиперкалиемию, аритмии, миоглобинурию, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и компартмент-синдром. 8
Лечение включает немедленное обращение вспять реакции и лечение связанных симптомов (см. ТАБЛИЦА 4 ). Продолжать до достижения метаболической стабильности в течение 24 часов, центральной температуры <100,4°F/38°C, продолжающегося снижения уровня креатинкиназы, исчезновения признаков продолжающейся миоглобинурии и уменьшения мышечной ригидности. 10 Меньше доказательств существует для жаропонижающих, таких как ацетаминофен или НПВП, поскольку гипертермия связана с избыточной выработкой тепла скелетными мышцами, поэтому теоретическая польза отсутствует. 10 Дантролен и гипервентиляция должны быть приоритетными в лечении и, если их применять быстро, могут предотвратить развитие опасной для жизни гипертермии.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
PRES — это тяжелое неврологическое заболевание, обычно наблюдаемое у молодых людей или взрослых людей среднего возраста, с более высокой частотой встречаемости у женщин. одиннадцать Смертность оценивается в 3–6% случаев при отсутствии надлежащего лечения. Большинство пациентов могут полностью выздороветь. 12
К частым причинам PRES относятся артериальная гипертензия, почечная недостаточность, эклампсия, сепсис, аутоиммунные заболевания и воздействие некоторых лекарственных препаратов (см. ТАБЛИЦА 5 ). одиннадцать Считается, что развитие PRES связано с нарушением цереброваскулярной ауторегуляции, нарушением гематоэнцефалического барьера, приводящим к экстравазации плазмы, и высвобождением цитокинов, повышающих проницаемость сосудов, что приводит к интерстициальному вазогенному отеку. 12
Симптомами, связанными с PRES, являются энцефалопатия, судороги, головные боли и визуальные симптомы. одиннадцать PRES — это клинический рентгенологический диагноз, который должен быть поставлен при наличии симптомов и факторов риска и подтвержден методами визуализации (КТ и МРТ). Отличительной чертой на МРТ является двусторонняя гиперденсивность, как правило, в теменно-затылочной области, что указывает на вазогенный отек. одиннадцать
Лечение PRES включает в себя поддерживающую терапию и устранение или устранение предполагаемой причины. Поддерживающая терапия включает коррекцию любых нарушений электролитного баланса, обеспечение инфузионной терапии и постепенное снижение острой гипертензии до 20-25% в первые несколько часов. одиннадцать Потенциальные фармакотерапевтические средства перечислены в ТАБЛИЦА 6 .
Судороги
Лекарственные судороги (DIS) могут возникать после острой или хронической терапии или резкой отмены многих лекарств, включая агенты ЦНС, антибактериальные, противовирусные, сердечно-сосудистые, иммунодепрессанты и НПВП, а также токсины и яды. 13-16 Хотя DIS может быть самоограничивающимся, длительная судорожная активность может вызывать гипоксию, гипотензию, легочную аспирацию, гипертермию, рабдомиолиз и метаболический ацидоз. 14 Заболеваемость ССВ оценивается в 6% впервые возникших припадков и до 9% пациентов с эпилептическим статусом. 14
Механизм, с помощью которого наркотики вызывают судороги, различается (см. ТАБЛИЦА 7 ). Изменение активности электроэнцефалограммы может быть результатом аномальных разрядов нейронов возбуждающих (например, глутамата, Н -метил-d-аспартат) или тормозные (например, гамма-аминомасляная кислота, глицин) нейротрансмиттеры. Уменьшение тормозных или возбуждающих путей вызывает судороги. 13.14 Другие нейротрансмиттеры, которые, как известно, играют роль в припадках, включают норэпинефрин, дофамин, серотонин, ацетилхолин, гистамин и аденозин. 14 Кроме того, судороги могут быть результатом нарушений перфузии крови и оксигенации ЦНС, а также метаболических нарушений (например, гипомагниемия, гипонатриемия, гипогликемия). 14
Первоначальное лечение включает в себя стабилизацию артериального давления и частоты сердечных сокращений пациента, обеспечение адекватной оксигенации и коррекцию любого метаболического дисбаланса. 14.17 Начальная противосудорожная терапия включает бензодиазепины внутривенно. предпочтительнее лоразепам 4 мг каждые 4-5 минут; однако мидазолам 5 мг в/м можно использовать, если внутривенный доступ недоступен. При судорогах, вызванных изониазидом, следует добавить пиридоксин, дозируя грамм на грамм в зависимости от количества изониазида или 25 мг/кг внутривенно, максимум 5 г.
Заключение
Нейротоксичность от наркотиков может быть тяжелой и, если ее не лечить должным образом, привести к летальному исходу. Крайне важно уметь идентифицировать признаки и симптомы, связанные с каждой отдельной токсичностью, чтобы можно было применить соответствующее лечение. В большинстве случаев лекарственной токсичности первым подходом будет удаление возбудителя и обеспечение поддерживающей терапии. Фармацевты играют неотъемлемую роль в выявлении токсичности лекарств и в знании различных стратегий лечения.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Франческанджели Дж., Карамчандани К., Пауэлл М., Бонавия А. Серотониновый синдром: от молекулярных механизмов к клинической практике. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Противоэпилептические препараты и серотониновый синдром — систематический обзор серии случаев и сообщений о случаях. Захват . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Фатальный серотониновый синдром: систематический обзор 56 случаев в литературе. Клин Токсикол (Фила) . 2021;59(2):89-100. 4. Ван Р.З., Вашиштха В., Каур С., Хученс Н.В. Серотониновый синдром: профилактика, распознавание и лечение. Клив Клин Джей Мед . 2016;83(11):810-817.
5. Пиледжи Д.Дж., Кук А.М. Злокачественный нейролептический синдром. Энн Фармакотер . 2016;50(11):973-981. 6. Медикаментозные двигательные расстройства и другие побочные эффекты лекарств. В: Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам . Библиотека ДСМ. Издательство Американской психиатрической ассоциации; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Злокачественный нейролептический синдром: обзор с клинической точки зрения. Курр Нейрофармакол . 2015;13(3):395-406. 8. Хопкинс П.М., Жирар Т., Далай С. и др. Злокачественная гипертермия 2020: руководство Ассоциации анестезиологов. Анестезия . 2021;76(5):655-664.
9. Ким К.С.М., Крисс Р.С., Таутц Т.Дж. Злокачественная гипертермия: клинический обзор. Ад Анест . 2019;37:35-51. 10. Литман Р.С., Смит В.И., Ларах М.Г. и др. Консенсус Ассоциации злокачественной гипертермии США по нерешенным клиническим вопросам, касающимся ведения пациентов со злокачественной гипертермией. Анест Анальг . 2019;128(4):652-659.
11. Триплетт Д.Д., Кутлубаев М.А., Кермоуд А.Г., Харди Т. Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES): диагностика и лечение. Практика Нейрол . 2022;22(3):183-189. 12. Гевирц А.Н., Гао В., Парауда С.К., Роббинс М.С. Синдром задней обратимой энцефалопатии. Curr Pain Головная боль Rep . 2021;25(3):19.
13. Ларсон Э.А., Аккарди М.В., Чжун Ю и соавт. Приступы, вызванные лекарствами: соображения относительно лежащих в основе молекулярных механизмов. Инт Дж. Токсикол . 2021;40(5):403-412. 14. Чен Х.И., Альбертсон Т.Е., Олсон К.Р. Лечение наркотических судорог. Бр Дж Клин Фармакол . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Эпилептические припадки, вызванные антибиотиками: механизмы действия и клинические аспекты. Захват . 2020;81:167-174. 16. Петух ЧСС. Лекарственный эпилептический статус. Эпилепсия . 2015;49:76-82.
17. Сколник А., Монас Дж. Сбой токсикологического пациента. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Орух Р., Прайм И.Ф., Энгельсен Б.А., Лунд А. Злокачественный нейролептический синдром: неотложная неврологическая ситуация, которую легко упустить из виду. Нейропсихиатр Dis Treat . 2017;13:161-175.
19. Строун Дж. Р., Кек П. Э. младший, Карофф С. Н. Злокачественный нейролептический синдром. Эм Джей Психиатрия . 2007;164(6):870-876.
Содержание, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержимое не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.
