Потенциальный агент для замедления развития сахарного диабета 1 типа
Фарм США. 2022;47(11):24-26.
РЕЗЮМЕ: Сахарный диабет 1 типа (СД1), аутоиммунное заболевание, поражает более 1 миллиона человек в Соединенных Штатах, и примерно у 50% этих пациентов развиваются осложнения, связанные с повышенным уровнем глюкозы в крови. В настоящее время не существует одобренных FDA методов лечения для отсрочки начала или прогрессирования СД1; однако теплизумаб — моноклональное антитело, доказавшее свою эффективность в клинических испытаниях, — находится на рассмотрении FDA. Если теплизумаб будет одобрен, он станет первым препаратом, модифицирующим течение заболевания при СД1. Из-за их высокой доступности для пациентов фармацевты могли бы заниматься ранним выявлением тех пациентов, у которых использование этого агента было бы наиболее полезным.
Диабет, хроническое заболевание, которое ухудшает преобразование организмом сахара в энергию, затрагивает более 37 миллионов человек в Соединенных Штатах. 1 Различают три основных типа диабета: сахарный диабет 1 типа (СД1), сахарный диабет 2 типа (СД2) и гестационный диабет (ГСД). СД1 возникает, когда клетки организма, вырабатывающие инсулин (бета-клетки), подвергаются атаке Т-клеток посредством аутоиммунного процесса. Инсулин, гормон, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы, необходим для преобразования глюкозы в энергию, необходимую для выживания. Более конкретно, инсулин стимулирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны посредством транслокации транспортеров глюкозы к плазматической мембране; этот процесс позволяет глюкозе проникать в клетки мышц, печени и жира для использования в качестве энергии. Поскольку они не могут вырабатывать собственный инсулин для регуляции уровня глюкозы в крови, пациенты с СД1 должны ежедневно делать многократные инъекции экзогенного инсулина или получать непрерывную инфузию инсулина.
Ранее известный как ювенильный диабет СД1 обычно диагностируют у детей и молодых людей, пик заболеваемости приходится на 13–14 лет. два Повреждение бета-клеток поджелудочной железы начинается за несколько месяцев или лет до появления симптомов, поэтому, как только симптомы проявляются, они могут быть довольно серьезными. Распространенность СД1 у взрослых колеблется от 5% до 10%.
Для сравнения, хотя СД2 также вызывается нарушением регуляции инсулина в организме, нарушение регуляции связано с резистентностью организма к инсулину, в отличие от потери выработки инсулина при СД1. два В отличие от СД1, СД2 обычно развивается годами и чаще встречается у взрослых, чем у детей. Третий основной тип диабета, ГСД, может развиться у беременных без диабета в анамнезе. Точная причина ГСД неясна, но считается, что это состояние связано с серьезными гормональными изменениями, происходящими во время беременности.
Генетические факторы и факторы окружающей среды вносят свой вклад в риск развития СД1 и СД2, а риск СД1 выше у детей с больными близкими родственниками из-за полиморфизма генов. два Если симптомы гипергликемии остаются незамеченными, а высокий уровень сахара в крови не лечится, пациент подвергается риску опасных для жизни острых осложнений, таких как диабетический кетоацидоз (ДКА). Хотя любой человек с диабетом подвержен риску развития ДКА, у пациентов с СД1 из-за отсутствия выработки инсулина вероятность развития ДКА гораздо выше, чем у пациентов с СД2; на самом деле, это часто является первым признаком у недиагностированных пациентов с СД1. 3 Долгосрочные осложнения неконтролируемого диабета включают повреждение мелких и крупных кровеносных сосудов организма, что может привести к сердечному приступу, инсульту, слепоте и повреждению почек, и риск этих осложнений увеличивается, чем дольше диабет остается без лечения. Исследования показали, что лучшим методом предотвращения острых и хронических осложнений является строгий контроль уровня глюкозы в крови с помощью лекарств и изменения образа жизни. 4
Текущие терапевтические возможности для СД1
Полное разрушение бета-клеток поджелудочной железы в сочетании с отсутствием соответствующих механизмов репарации островковых клеток в конечном итоге приводит к нарушению гликемического контроля при СД1. 5 Экзогенная заместительная терапия инсулином имеет важное значение для пациентов с СД1. Единственным одобренным FDA вариантом дополнительной терапии при СД1 является прамлинтид. Хотя в настоящее время они не одобрены для клинического применения в США, трансплантация всей поджелудочной железы и трансплантация островковых клеток поджелудочной железы являются потенциальными вариантами лечения СД1.
Трансплантация островковых клеток сталкивается со многими проблемами. Поскольку это не стандартное лечение СД1 в США и считается экспериментальным, участвующие больницы должны запросить разрешение FDA на проведение клинических исследований. Дополнительные трудности включают плохое приживление сосудистого трансплантата после трансплантации, обширную гибель островков после трансплантации, нехватку доступных островков после пересадки и потребность в подходящих донорах. Тем не менее, предпринимаются усилия, чтобы использовать преимущества стволовых клеток для трансплантации островков, чтобы повысить эффективность. 5
Прамлинтид является аналогом амилина, который дополняет инсулин и регулирует уровень глюкозы в крови после еды, имитируя действие естественного гормона амилина. Три основных механизма действия прамлинтида: 1) замедление опорожнения желудка, 2) подавление секреции гормона глюкагона после еды и 3) повышение уровня сытости. Хотя клинические испытания продемонстрировали снижение уровня A1C и умеренную потерю веса, побочные эффекты прамлинтида и необходимость дополнительных инъекций ограничивают клиническое использование этого препарата. 6.7
В то время как у пациентов с СД2 решение о начале инсулинотерапии основывается на тяжести заболевания, инсулинотерапия необходима для пациентов с СД1 сразу после постановки диагноза, поскольку отличительной чертой СД1 является отсутствие или почти полное отсутствие функции бета-клеток. Схемы заместительной терапии инсулином обычно состоят из базального (длительного действия) инсулина и болюсного (быстродействующего) инсулина. 6 Базальный инсулин имитирует фоновый инсулин, который здоровая поджелудочная железа вырабатывает в течение дня, тогда как болюсный инсулин управляет повышением уровня глюкозы в крови (например, после еды). Из-за патофизиологии СД1 этим пациентам необходимо ежедневно получать инсулин для предотвращения острых осложнений. Однако важно отметить, что, хотя инсулинотерапия может отсрочить развитие осложнений путем контроля гипергликемии, она не является лекарством от СД1 и не замедляет его развитие.
Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует, чтобы интенсивность фармакологического лечения подбиралась индивидуально в зависимости от целей пациента по A1C и способности к самоконтролю. Наряду с инсулинотерапией рекомендации ADA также рекомендуют изменение образа жизни (например, физические упражнения) наряду с медикаментозной терапией и диетотерапией. 6
Введение в Теплизумаб
Хотя существующие возможности отсрочить начало или прогрессирование СД1 могут показаться ограниченными, есть основания для оптимизма. Теплизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против CD3 (кластер дифференцировки 3), в настоящее время оценивается на предмет его способности предотвращать СД1, и данные выглядят многообещающе. Механизм его действия до конца не ясен, но, как показано на рис. ФИГУРА 1 , теплизумаб уменьшает аутоиммунную деструкцию бета-клеток поджелудочной железы путем модификации CD8+ Т-лимфоцитов — эффекторных клеток, которые убивают бета-клетки — за счет снижения активации, передачи сигналов и экспрессии генных клеток. 8 Считается, что это приводит к благоприятным исходам при СД1, по крайней мере частично, за счет частичного или временного истощения эффекторных Т-клеток CD8. 9
Учитывая высокую распространенность СД1 и ограниченное количество вариантов его лечения или замедления прогрессирования, было проведено множество исследований по поиску альтернатив, в том числе ряд исследований с участием теплизумаба. Предыдущие исследования показали, что теплизумаб продлевает выработку инсулина при СД1. 8 Тем не менее, исследование по профилактике теплизумаба было первым, в котором была проверена способность теплизумаба отсрочивать или предотвращать прогрессирование заболевания у детей и взрослых с высоким риском развития СД1. Учитывая риск долгосрочных осложнений при СД1, замедление прогрессирования заболевания может иметь далеко идущие преимущества для долголетия и качества жизни пациентов.
Доказательства для Теплизумаба
Герольд и его коллеги провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы II теплизумаба с участием родственников пациентов с СД1 с высоким риском развития клинического заболевания (т. и ненормальный уровень сахара в крови). 10 Семьдесят шесть пациентов были рандомизированы для лечения однократным 14-дневным курсом теплизумаба (n = 44) или плацебо (n = 32). Было обнаружено, что лечение задерживает время до постановки диагноза СД1: у меньшего числа пациентов в группе теплизумаба был диагностирован СД1 (43% против 72%), а среднее время до постановки диагноза было больше в группе теплизумаба (48,4 месяца против 24,4 месяца). ). Было показано, что польза теплизумаба максимальна в течение первых 3 лет после введения, при этом средняя задержка диагностики СД1 составляет 2 года. Лечение теплизумабом ассоциировалось со снижением количества лимфоцитов, которое нормализовалось к 15 дню; не было результирующей разницы в частоте инфицирования между двумя группами лечения. 10
В расширенном последующем анализе участников вышеупомянутого исследования Симс и его коллеги обнаружили повышенную и пролонгированную пользу от теплизумаба. одиннадцать Это исследование показало постоянную задержку диабета при приеме теплизумаба со средним временем до постановки диагноза примерно 5 лет (по сравнению с 2,3 года в группе плацебо), а также улучшение показателей выработки инсулина. одиннадцать И Герольд, и Симс планируют продолжать наблюдение каждые 6 месяцев за пациентами, которые продолжают давать согласие на включение в исследование, в надежде увидеть устойчивую задержку заболевания в течение более длительного периода времени.
Симс и его коллеги провели еще одно исследование, чтобы определить, обнаруживают ли метаболические конечные точки влияние теплизумаба на снижение уровня бета-клеток в течение 3 месяцев лечения у пациентов с высоким риском. 12 Используя кривые ответа глюкозы и С-пептида, исследователи продемонстрировали, что теплизумаб задерживает быстрое снижение метаболизма и улучшает метаболическое состояние в течение 3 месяцев. 12
Что касается текущих исследований, ClinicalTrials.gov перечисляет исследование фазы III, PROTECT (испытание PROvention T1D, оценивающее C-пептид с теплизумабом), в котором изучается эффективность и безопасность теплизумаба у пациентов с недавно диагностированным СД1. 13
Несмотря на обнадеживающие данные, показывающие, что лечение теплизумабом задерживает диагностику клинического СД1 у участников исследования с высоким риском, этот препарат еще не доступен для использования у пациентов, поскольку он все еще проходит процесс утверждения. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) расширило рассмотрение заявки на получение лицензии на биопрепараты для теплизумаба, и новая дата PDUFA (Закон о сборах за лекарства, отпускаемые по рецепту) — 17 ноября 2022 года. 14 Если FDA предоставит одобрение, теплизумаб станет первой болезнь-модифицирующей терапией для использования при СД1.
Роль фармацевта
Более 1 миллиона человек в США болеют СД1, и примерно у 50% из них в течение этого заболевания развиваются осложнения. 15.16 Роль фармацевта в лечении СД1, включая замедление его прогрессирования, будет продолжать расширяться.
На момент написания этой статьи теплизумаб все еще ожидает одобрения FDA; однако фармацевты должны ознакомиться с имеющейся информацией об этом агенте. Как эксперты в области лекарственных средств, фармацевты должны быть в курсе новых методов лечения и меняющихся условий фармакотерапии диабета. Учитывая, что теплизумаб показал наибольшую пользу в первые 3 года, раннее выявление пациентов будет иметь первостепенное значение. Фармацевты являются наиболее доступным контактным лицом в системе здравоохранения для многих пациентов, и они хорошо оснащены для раннего выявления тех пациентов, для которых терапия теплизумабом была бы наиболее полезной.
Вывод
Доступность агента, модифицирующего заболевание, может привести к серьезному изменению подхода к лечению СД1. Если теплизумаб получит одобрение FDA, он может положительно повлиять на исходы для здоровья и качество жизни многих пациентов с СД1. Раннее выявление тех пациентов, которые могли бы получить наибольшую пользу от использования теплизумаба, было бы критически важным.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. ЦКЗ. Национальный отчет о статистике диабета. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. ЦКЗ. Основы диабета. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Клиника Кливленда. Кетоацидоз, связанный с диабетом (ДКА). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Гесс-Фишл А., Леонтис Л.М. Осложнения сахарного диабета 2 типа: как предотвратить краткосрочные и долгосрочные осложнения. ЭндокриннаяВеб. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Патхак В., Патхак Н.М., О'Нил К.Л. и др. Терапия диабета 1 типа: текущий сценарий и перспективы на будущее. Clin Med Insights Эндокринол Диабет . 2019;12:1179551419844521.
6. Холт Р.Г., ДеВрис Дж.Х., Хесс-Фишл А. и соавт. Лечение сахарного диабета 1 типа у взрослых. Консенсусный отчет Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Диабет . 2021;64(12):2609-2652.
7. Пуллман Дж., Дарсов Т., Фриас Дж. П. Прамлинтид в лечении инсулинозависимых пациентов с сахарным диабетом 2 и 1 типа. Управление рисками для здоровья Vasc . 2006;2(3):203-212.
8. Тули Дж. Э., Вудатту Н., Чой Дж. и др. Изменения в субпопуляциях Т-клеток выявляют респондентов на FcR-несвязывающие mAb против CD3 (теплизумаб) у пациентов с диабетом 1 типа. Евр Дж Иммунол . 2016;46(1):230-241.
9. Лонг С.А., Торп Дж., ДеБерг Х.А. и соавт. Частичное истощение Т-клеток CD8 и клинический ответ на теплизумаб при впервые выявленном диабете 1 типа. Научный Иммунол . 2016;1(5):eaai7793.
10. Герольд К.С., Банди Б.Н., Лонг С.А. и др. Антитело к CD3, теплизумаб, у родственников с риском развития диабета 1 типа. N Engl J Med . 2019;381(7):603-613.
11. Симс Э.К., Банди Б.Н., Стир К. и др. Теплизумаб улучшает и стабилизирует функцию бета-клеток у лиц с положительным результатом на антитела из группы высокого риска. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Симс Э.К., Катбертсон Д., Герольд К.С., Сосенко Ю.М. Предотвращение быстрого снижения метаболизма в течение 3 месяцев после лечения теплизумабом у лиц с высоким риском развития диабета 1 типа. Диабет . 2021;70(12):2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Недавнее исследование диабета 1 типа, в котором оценивается эффективность и безопасность теплизумаба (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Формулярные часы. FDA расширяет обзор терапии диабета теплизумабом. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Буллард К.М., Коуи С.С., Лессем С.Е. и др. Распространенность диагностированного диабета у взрослых по типу диабета — США, 2016 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. Клиника Кливленда. Диабет 1 типа. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.
Содержание, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержимое не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.
