Антифосфолипидный синдром и его лечение

США Фарм. 2024;49(2):38-44.

РЕЗЮМЕ: Антифосфолипидный синдром (АФС) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся тромбозом или заболеваемостью беременных в сочетании с персистирующими антифосфолипидными антителами. Антителами, способствующими диагностике АФС, являются волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I. В 2023 году Американский колледж ревматологии и Европейский альянс ассоциаций ревматологов совместно опубликовали обновленные критерии классификации АФС. Лечение включает в себя выявление и смягчение факторов риска тромбоза. Антагонисты витамина К являются стандартом лечения; Использование аспирина является спорным и зависит от профиля риска пациента. Прямое применение пероральных антикоагулянтов обычно не рекомендуется на основании ограниченных данных. Необходимы дополнительные исследования для разработки терапевтических рекомендаций для АФС.

Антифосфолипидный синдром (АФС) — клинический аутоиммунный синдром, характеризующийся венозным или артериальным тромбозом и/или заболеваемостью беременных в сочетании с постоянными лабораторными признаками антифосфолипидных антител (АФЛ). ¹ Он может быть связан с другими системными аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СКВ), но может возникать и отдельно в виде первичного АФС. АФС можно дополнительно охарактеризовать в зависимости от типа клинических проявлений (тромботический или акушерский), но в некоторых случаях могут присутствовать оба варианта. ² Термин тромботический АФС описывает АФС с наличием венозного, артериального или микрососудистого тромбоза. Акушерский АПС определяется как АФС, характеризующийся привычными ранними выкидышами, потерей плода после 10 недель беременности, задержкой внутриутробного развития или тяжелой преэклампсией. В редких случаях возникает опасное для жизни состояние, известное как катастрофический АПС может возникнуть мультиорганный тромбоз. ³

Антифосфолипидные антитела

АФЛ представляют собой гетерогенную группу антител, направленных против фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. В некоторых случаях АФЛ могут развиваться в условиях, отличных от АФС, например, в ответ на инфекции. ⁴ АФЛ могут быть временными или постоянными (т. е. присутствовать в двух случаях с интервалом 12 недель). ² У некоторых пациентов АФЛ часто слегка повышены, но на таком низком уровне, что не считаются клинически значимыми и не указывают на наличие у пациента АФС. Чтобы быть клинически значимой, оценка АФЛ должна соответствовать рекомендациям по методам тестирования и использовать проверенные тесты, результаты должны оставаться устойчиво положительными в двух отдельных временных точках (с интервалом 12 недель), а титры должны быть достаточными. ⁴

Три антитела, способствующие диагностике АФС, — это волчаночный антикоагулянт (LA), антитела к кардиолипину (aCL) и антитела к бета-2-гликопротеину I (aB2GPI). Тип АФЛ, титр АФЛ, персистенция и наличие нескольких типов (двойного или тройного по сравнению с одиночным) составляют профиль АФЛ, который важен для определения риска тромботических и акушерских осложнений и, следовательно, лечения. ³

Патогенез

Считается, что инициирующими событиями индукции антител к фосфолипидсвязывающим белкам являются инфекции, окислительный стресс и серьезные физические стрессы (например, хирургическое вмешательство, травма). Эти вещества, по-видимому, вызывают повышенный апоптоз эндотелиальных клеток сосудов и последующее воздействие фосфолипидов. Связывание фосфолипидов с белками сыворотки (например, B2GPI, протромбином) приводит к образованию неоантигена и запускает индукцию антифосфолипидов. Связывание антифосфолипидов с разрушенными эндотелиальными клетками приводит к инициации внутрисосудистого свертывания крови и образованию тромбов. Другие предполагаемые механизмы тромботических событий и акушерских осложнений, связанных с АФС, включают активацию нейтрофилов комплемента и дисбаланс между интерферонами I и III типов. ⁵

Эпидемиология

Заболеваемость АФС оценивается примерно в пять случаев на 100 000 человек в год, а его распространенность среди населения в целом оценивается в 40–50 на 100 000 человек. АФЛ встречаются у 1–5% населения в целом, и их распространенность увеличивается с возрастом. ⁴ ACL присутствуют у 10% здоровых доноров крови, но <1% из них остаются положительными через 1 год после тестирования. ² Хотя эти антитела есть у трети пациентов с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями, только у 5–10% из них развивается АФС. ⁵

Клинические проявления

Общие клинические особенности АФС включают акушерские осложнения и венозный, артериальный или микрососудистый тромбоз. Наиболее частыми артериальными событиями у пациентов с АФС являются инсульт и транзиторная ишемическая атака. У пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) часто наблюдаются тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии или и то, и другое. Нетромботические проявления включают пороки клапанов сердца, сетчатое или кистевидное ливедо, нефропатию, тромбоцитопению, гемолитическую анемию и когнитивную дисфункцию. ² Пациенты с положительным результатом на АФЛ могут проявлять себя без симптомов. У таких пациенток часто выявляют системные аутоиммунные заболевания, ранний выкидыш, повышенное активированное частичное тромбопластиновое время или ложноположительный результат теста на сифилис. ²

Диагностика

Диагноз АФС основывается на наличии 1 клинического проявления на фоне устойчиво положительных АФЛ. Для подтверждения устойчивости лабораторный тест должен быть положительным в двух отдельных случаях с интервалом в 12 недель. Как обсуждалось выше, результаты теста на АФА следует интерпретировать с осторожностью, поскольку не у каждого пациента с положительным тестом на АФА имеется АФС. Диагноз АФС ставится на основании тщательной оценки клинически значимых проблем со здоровьем, клинически значимого профиля АФЛ и дополнительных факторов риска тромбоза. ⁶ Следует отметить, что критерии классификации (обсуждаемые ниже) используются для выявления однородных когорт в исследовательских целях; диагностические критерии предназначены для выявления всех пациентов с данным заболеванием, независимо от необычных клинических проявлений. ²

Классификация

В 2023 году Американский колледж ревматологии (ACR) и Европейский альянс ассоциаций ревматологов (EULAR) совместно опубликовали обновленные критерии классификации АФС. Классификация АФС ранее основывалась на критериях Саппоро, которые были опубликованы в 1999 г. и пересмотрены в 2006 г. После пересмотра в 2006 г. достижения привели к лучшему пониманию АФС, включая улучшенную характеристику нетромботических клинических проявлений, связанных с аФС, определение роли играют роль традиционные факторы риска тромбоза у aPL-положительных пациентов, а также стратификация риска по профилю aPL. Кроме того, пересмотренные критерии Саппоро подверглись критике за отсутствие определений, основанных на фактических данных. Классификация ACR/EULAR 2023 года включает определения клинических и лабораторных критериев и профилей высокого риска ВТЭ и сердечно-сосудистых заболеваний, а также систему оценок ( РИСУНОК 1 ). Когда классификацию 2023 года сравнивали с классификацией Саппоро 2006 года, новые критерии имели специфичность 99% против 86% и чувствительность 84% против 99%. Критерии ACR/EULAR 2023 года могут помочь обеспечить в будущем более качественные эпидемиологические исследования со стратификацией риска и клинические испытания АФС, что приведет к улучшению ухода за пациентами и рекомендациям по ведению пациентов. ⁷

Пациентов классифицируют как больных АФС, если они соответствуют критериям, перечисленным в РИСУНОК 1 . Пациенты должны соответствовать критериям включения (иметь 1 клинический критерий и 1 лабораторный критерий с разницей в 3 года) и набрать 3 балла по клиническим областям и 3 балла по лабораторным областям. Шесть клинических областей включают макрососудистую ВТЭ, макрососудистый артериальный тромбоз, микрососудистые проявления, заболеваемость беременных, аномалии сердечного клапана и гематологические нарушения. Клинические критерии не учитываются, если существует столь же или более вероятное объяснение, чем АФС. Лабораторные критерии включают результат LA-теста, а также наличие и количество aCL и aB2GPI в ​​крови. Для измерения ACL необходимы два положительных теста с интервалом в 12 недель, а фактор устойчивости учитывается при взвешивании LA. ⁷

Управление

Из-за неоднородности исследований в отношении лабораторных и клинических критериев, используемых для определения АФС и подходов к его лечению, часто бывает трудно определить лучший подход к лечению. ² Важно выявить и устранить факторы, повышающие риск тромбоза, такие как профиль АФЛ высокого риска, сосуществование других системных аутоиммунных заболеваний и традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение, гипертония, диабет, гиперлипидемия). ²³ Антагонисты витамина К (АВК) продолжают оставаться стандартом лечения при длительной антикоагулянтной терапии у большинства пациентов с АФС, несмотря на появление на рынке пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК). ²

Первичная профилактика тромбоза

Использование низких доз аспирина (LDA) для первичной профилактики тромбозов при АФС является спорным из-за низкого качества доказательств и отсутствия проспективных данных, показывающих эффективность LDA. ² В отчете 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам рекомендуется рассматривать LDA для первичной профилактики тромбозов в каждом конкретном случае у определенных групп пациентов. Применение LDA следует рассматривать у бессимптомных носителей АФА с СКВ или без нее, а также у пациенток с акушерским АФС в анамнезе, у которых имеется персистирующий ЛП, двойная или тройная положительная реакция на АФЛ или постоянно высокий титр АФЛ. LDA может рассматриваться у бессимптомных носителей АФА с СКВ или без нее или у пациенток с предшествующим акушерским АФС с любыми другими фенотипами АФА. Пациенты и врачи должны обсудить риски и преимущества, включая связанные с пациентом факторы риска артериального тромбоза, ВТЭ, кровотечений и рефлюксной болезни верхних отделов желудочно-кишечного тракта. ⁸ Согласно рекомендациям EULAR, профилактика ЛДА в дозе от 75 до 100 мг в день рекомендуется пациентам с профилем высокого риска и может рассматриваться у пациентов с профилем низкого риска. ⁵

Необходимы дальнейшие исследования в форме рандомизированных контролируемых исследований, изучающих потенциальную роль LDA или других антиагрегантов для первичной профилактики тромбозов у ​​бессимптомных aPL-положительных пациентов. ⁸

Вторичная профилактика ВТЭ

У пациентов с АФС, обусловленным венозным тромбозом, рекомендуется первоначально лечить нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином (НМГ) с последующей длительной антикоагулянтной терапией АВК, например варфарином. Рекомендуемое международное нормализованное соотношение (МНО) составляет от 2 до 3; целевое значение МНО от 3 до 4 было связано с меньшим количеством тромботических событий в двух ретроспективных исследованиях; однако по результатам двух рандомизированных контролируемых исследований не было показано, что эта цель снижает риск рецидива тромбоза. ² Рекомендации EULAR рекомендуют целевое значение МНО от 2 до 3 для пациентов с АФС и неспровоцированным венозным тромбозом. ³

Длительная антикоагулянтная терапия рекомендуется большинству пациентов с персистирующими АФА и неспровоцированной ВТЭ. Однако польза от длительной антикоагулянтной терапии менее очевидна у пациентов с положительным результатом на АФА, но с спровоцированным тромбом, а также у пациентов, у которых лабораторные тесты на АФА со временем становятся отрицательными. ²

Профилактика вторичной артериальной тромбоэмболии

Существует меньше консенсуса относительно оптимального ведения пациентов с АФС, у которых произошло артериальное событие. ² Пациентов с профилем АФА от умеренного до высокого риска часто лечат варфарином (целевое МНО 2–3). Некоторые клиницисты предпочитают терапию варфарином более высокой интенсивности (целевое МНО 3–4) для пациентов с артериальным тромбозом, основываясь на недостаточности данных о пациентах с артериальным тромбозом в рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивающих различную интенсивность терапии варфарином. ²

Из-за отсутствия консенсуса рекомендации 13-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам содержат недифференцированные рекомендации, в которых говорится, что пациентов с АФС и артериальным тромбозом следует лечить варфарином при МНО >3 или комбинированной антиагрегантно-антикоагулянтной терапией (цель МНО, 2-3). Однако некоторые члены рабочей группы придерживались мнения, что антиагрегантная терапия или сама по себе антикоагулянтная терапия (цель МНО 2–3) будут одинаково эффективны в этой ситуации. ⁶

В отчете 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам обнаружено недостаточно доказательств для убедительных рекомендаций относительно использования LDA для вторичной профилактики после первого артериального тромбоза, связанного с АФС; однако в нем заявили, что использование LDA можно рассматривать в сочетании с терапией АВК стандартной интенсивности (целевое МНО 2–3). ⁸ Рекомендации EULAR рекомендуют терапию АВК после первого артериального тромбоза у пациентов с АФС с рекомендуемым целевым значением МНО от 2 до 3 или от 3 до 4 в зависимости от риска кровотечения и рецидивирующего тромбоза у пациента; в рекомендациях добавлено, что можно рассмотреть возможность лечения АВК (целевое МНО 2–3) плюс ЛДА. ³

Необходимы дальнейшие исследования в форме рандомизированных контролируемых исследований для определения роли ЛДА или других антиагрегантов в сочетании с антикоагулянтами у пациентов с тромботическим АФС. ⁸

Лечение рецидивирующих тромбоэмболий

Имеются ограниченные доказательства высокого качества, подтверждающие любую стратегию ведения пациентов, когда применение варфарина неэффективно, несмотря на наличие терапевтического МНО. Варианты включают высокоинтенсивную терапию варфарином (целевое МНО 3–4); добавление LDA, гидроксихлорохина (HCQ) или статина; использование другого антикоагулянта; или некоторая комбинация этих подходов. ²

Согласно отчету 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам, ЛДА можно рассматривать в сочетании с антикоагулянтами у пациентов, у которых развивается рецидивирующий артериальный или венозный тромбоз при приеме АВК стандартной интенсивности. В отчете также говорится, что добавление HCQ и статинов можно рассматривать как дополнение к антитромботической терапии при антикоагулянтно-резистентном тромботическом АФС. ⁸

В рекомендациях EULAR говорится, что у пациентов с АФС с рецидивирующим тромбозом, несмотря на лечение АВК, следует рассмотреть возможность изучения и информирования о соблюдении режима лечения, а также частое тестирование МНО (Цель МНО 2-3). Кроме того, если целевой МНО от 2 до 3 был достигнут, потенциальные стратегии после оценки других потенциальных причин включают добавление LDA, увеличение целевого МНО до 3–4 или переход на НМГ. ³

Прямые пероральные антикоагулянты

ПОАК имеют преимущества перед варфарином, в том числе меньшее количество лекарственных взаимодействий, а также тот факт, что они назначаются в фиксированной дозе и имеют тенденцию оказывать предсказуемый антикоагулянтный эффект без необходимости регулярного антикоагулянтного мониторинга. ⁷ Хотя большинство коммерчески доступных ПОАК выгодно отличаются от варфарина в лечении ВТЭ и профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, опубликованных данных об использовании ПОАК при высокопротромботических состояниях, таких как АФС, недостаточно, и имеющиеся данные показывают, что Согласно результатам нескольких исследований, следует избегать применения ПОАК у большинства пациентов с АФС. ^2,8

Отчет 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам рекомендует большинству пациентов терапию первой линии АВК. Следует избегать применения ПОАК у пациентов с артериальным тромбозом и у пациентов с тромботическим АФС с тромбозом мелких сосудов или сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с аФА. После первого эпизода ВТЭ можно рассмотреть возможность продолжения применения ПОАК у пациентов с одинарным или двойным положительным результатом на АФА в ожидании подтверждения персистенции АФА (на основании тестирования через 12 недель). Следует использовать совместное принятие решений; поставщик должен информировать пациента о неопределенностях выбора антикоагулянта, а также обсудить риски и преимущества использования ПОАК. Если рассматривается вопрос о ПОАК, следует провести тестирование aB2GPI, чтобы отличить наличие дважды-положительных и тройно-положительных APL. Пациентов с тройным положительным результатом АФЛ, которые первоначально начали принимать ПОАК, следует перевести на варфарин или альтернативный АВК. Если пациент отказывается, прием ПОАК может быть продолжен под клиническим наблюдением, включая МРТ головного мозга, для выявления ишемических поражений. ПОАК не следует применять у пациентов с АФС с рецидивирующим тромбозом во время приема АВК стандартной интенсивности. ⁸

Рекомендации EULAR не рекомендуют назначать ривароксабан пациентам с венозным тромбозом у пациентов с тройным положительным результатом на АФА из-за высокого риска повторных событий; однако они отмечают, что применение ПОАК может рассматриваться у некоторых пациентов, например, у пациентов с противопоказаниями к приему АВК или у тех, кто не может достичь целевого МНО во время приема АВК, несмотря на соблюдение режима лечения. Рекомендации EULAR также не рекомендуют использовать ривароксабан у пациентов с артериальным тромбозом и тройной положительной реакцией на АФЛ. Применение ПОАК у пациентов с выраженным АФС и артериальными событиями не рекомендуется из-за высокого риска рецидива тромбоза. ³

Необходимы будущие исследования потенциальной роли ПОАК при АФС. В исследованиях следует учитывать гетерогенность АФС и тот факт, что риск тромбообразования зависит от клинического и лабораторного фенотипа АФС. Реестр пациентов с АФС, получающих терапию ПОАК, в настоящее время создается Международным обществом по тромбозам и гемостазу для обеспечения единообразия сбора данных и предоставления информации о безопасности пациентам с АФС. ⁸

Дополнительная терапия

Большинство пациентов с тромботическим АФС реагируют на антикоагулянты, но у некоторых пациентов клинические явления продолжают наблюдаться, несмотря на антикоагулянты. Такие агенты, как HCQ, статины и витамин D, могут сыграть роль в качестве альтернативных методов лечения АФС (обсуждается ниже). Другие потенциальные методы лечения включают биологические препараты (ритуксимаб, белимумаб и препараты против фактора некроза опухоли), активацию комплемента, лечение на основе пептидов B2GPI, коэнзима Q10, агонистов аденозиновых рецепторов и агентов, усиливающих аденозин. ⁸

Гидроксихлорохин

Антитромботические эффекты HCQ, который является стандартным методом лечения СКВ, включают в себя отмену активации тромбоцитов, индуцированной аФЛ, и потенциально благоприятное воздействие на уровень холестерина. Ретроспективное исследование показало, что HCQ может снижать титры APL у пациентов с первичным АФС, а проспективное исследование показало, что использование HCQ было связано со снижением титров APL. В отчете 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам отмечается, что добавление HCQ можно рассматривать в качестве дополнения к антитромботическому лечению у пациентов с антикоагулянтно-резистентным АФС. HCQ также можно рассмотреть у пациенток с акушерским АФС, резистентным к стандартному лечению. В руководствах EULAR указано, что HCQ можно использовать у женщин с рефрактерным акушерским АФС. ³

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить потенциальную пользу HCQ при первичном АФС и у пациентов без СКВ, у которых есть АФЛ или тромботический АФС. ⁷ Рекомендации EULAR призывают к дополнительным исследованиям роли HCQ в первичной профилактике тромбозов. ³

Статины

В отчете 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам говорится, что статины могут быть полезны для первичной и вторичной профилактики артериальных тромбозов у ​​пациентов с АФЛ/АФС, но не могут быть рекомендованы пациентам при отсутствии гиперлипидемии. В отчете добавлено, что статины можно рассматривать в качестве дополнения к антитромботическому лечению у пациентов с тромботическим АФС, резистентным к антикоагулянтам. ⁸

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить потенциальную полезность статинов для первичной профилактики и у пациентов с тромботическим АФС. ^3,8

Витамин Д

Низкий уровень витамина D связан с тромботическими проявлениями (венозными и артериальными) у больных АФС. Установлено, что недостаточность витамина D (уровень в сыворотке <30 нг/мл) встречается до 70% пациентов с АФС, а дефицит витамина D (уровень в сыворотке <10 нг/мл) встречается у 11–50%. В исследованиях уровни витамина D были ниже у пациентов с АФС, чем в контрольной группе, а уровни у пациентов с АФС с тромботическими проявлениями были значительно ниже, чем у пациентов с АФС только с акушерскими проявлениями. ⁸ Отчет 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам рекомендует корректировать дефицит и недостаточность витамина D у всех пациентов на основе рекомендаций для населения в целом. ⁸

Необходимы дальнейшие исследования роли дефицита витамина D у aPL-положительных пациентов и выяснения терапевтической ценности добавок, включая цели лечения и рекомендуемую дозировку. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, вызван ли дефицит витамина D у пациентов с АФС патогенезом или активностью заболевания или является случайным модифицирующим фактором. ⁸

Заключение

АФС — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся тромбозом или заболеваемостью беременных в сочетании с наличием персистирующих АФЛ (LA, aCL и aB2GPI). АВК в большинстве случаев остаются стандартом лечения АФС; Использование ПОАК обычно не рекомендуется из-за ограниченности доказательств. Использование аспирина является спорным и зависит от индивидуального риска. Необходимы дополнительные исследования для разработки терапевтических рекомендаций по лечению АФС.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Лим В. Антифосфолипидный синдром. Программа обучения гематологии Am Soc Hematol . 2013;2013:675-680.
2. Гарсия Д., Эркан Д. Диагностика и лечение антифосфолипидного синдрома. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021.
3. Тектониду М.Г., Андреоли Л., Лимпер М. и др. Рекомендации EULAR по лечению антифосфолипидного синдрома у взрослых. Энн Реум Дис. 2019;78(10):1296-1304.
4. Больница специальной хирургии. Классификация и диагностика антифосфолипидного синдрома: чем они отличаются? www.hss.edu/conditions_top-ten-points-classification-versus-diagnosis-antiphospholipid-syndrome-how-are-they-different.asp. Accessed January 10, 2024.
5. Мутсопулос Х.М., Маврагани КП. Антифосфолипидный синдром. В: Лоскальцо Дж., Фаучи А., Каспер Д. и др., ред. Принципы внутренней медицины Харрисона. 21-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: МакГроу Хилл; 2022.
6. Руис-Ирасторса Г., Куадрадо М.Дж., Руис-Арруса И. и др. Научно обоснованные рекомендации по профилактике и долгосрочному лечению тромбозов у ​​пациентов с положительным результатом на антифосфолипидные антитела: отчет целевой группы на 13-м Международном конгрессе по антифосфолипидным антителам. Волчанка. 2011;20(2):206-218.
7. Барбхайя М., Зуили С., Наден Р. и др. Критерии классификации антифосфолипидного синдрома ACR/EULAR 2023 года. Артрит Ревматол. 2023;75(10):1687-1702.
8. Коэн Х., Куадрадо М.Дж., Эркан Д. и др. Рабочая группа 16-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам сообщает о тенденциях в лечении антифосфолипидного синдрома. Волчанка. 2020;29(12):1571-1593.

Содержание, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержание не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы доверяете любой информации, представленной в этой статье, исключительно на свой страх и риск.