Новая роль РА GLP-1 при болезни Паркинсона
США Фарм . 2025;50(1):HS2-HS6.
РЕЗЮМЕ: Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обусловленное дефицитом дофамина. По мере прогрессирования заболевания у пациентов возникают как двигательные, так и немоторные симптомы. Доступные в настоящее время методы лечения полезны только для контроля симптомов и имеют тенденцию терять эффективность с течением времени; однако новые данные как доклинических исследований на животных, так и клинических испытаний фазы II показывают преимущества агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в остановке прогрессирования БП. Кроме того, проводятся дополнительные исследования фазы II и III для дальнейшей оценки роли этих препаратов в лечении заболевания.
Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное состояние, которое в первую очередь связано с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции. Это приводит к дефициту дофамина, что приводит к непроизвольным, неконтролируемым движениям, включая тремор, ригидность мышц и трудности с балансом и координацией. БП считается прогрессирующим заболеванием, поскольку симптомы со временем ухудшаются. 1.2 Около 1 миллиона человек в Соединенных Штатах страдают БП, при этом ежегодно диагностируется около 90 000 новых случаев. Хотя типичный возраст постановки диагноза составляет от 55 до 65 лет, риск развития БП может быть у любого человека. Хотя точная этиология остается неясной, широко распространено мнение, что БП возникает в результате сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды. Дополнительные факторы, способствующие этому, включают старение и выбор образа жизни. 2
Поскольку БП преимущественно является заболеванием, связанным с истощением запасов дофамина, современные методы лечения сосредоточены на восполнении, имитации или предотвращении деградации этого нейромедиатора. Эти подходы обеспечивают симптоматическое облегчение пациентам с БП путем облегчения непроизвольных движений. Однако, учитывая прогрессирующий характер БП, симптомы имеют тенденцию ухудшаться, несмотря на лечение, и со временем существующие методы лечения начинают терять эффективность даже при повышенных дозах. Многообещающие предварительные данные свидетельствуют о том, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (RA GLP-1) оказывают нейропротекторное действие против БП, потенциально замедляя прогрессирование БП и помогая пациентам поддерживать двигательную функцию.
Клиническая презентация
Клиническую картину БП обычно делят на две основные группы: моторные симптомы и немоторные симптомы. ТАБЛИЦА 1 приводит примеры двух различных типов симптомов.
Наиболее распространенными симптомами БП являются двигательные симптомы. Фактически, клинический диагноз БП требует наличия брадикинезии, сопровождаемой по крайней мере еще одним двигательным симптомом, таким как тремор покоя, мышечная ригидность или постуральная нестабильность. 2
В целом двигательные симптомы со временем постепенно ухудшаются. На ранних стадиях основной жалобой часто является тремор одной верхней конечности в состоянии покоя, например, при перекатывании таблеток. Пациентам также может быть трудно встать со стула, говорить тихо или писать очень мелко и сдавленно. По мере прогрессирования заболевания многие двигательные симптомы смещаются с одной стороны тела на обе стороны, хотя одна сторона может оставаться более серьезно пораженной. Постуральная нестабильность, которая чаще встречается на поздних стадиях БП, является одним из наиболее сложных симптомов, поскольку значительно увеличивает риск падения. У пациентов может развиться паркинсоническая походка, характеризующаяся наклоном вперед и маленькими, но быстрыми шагами, что также увеличивает риск падения. 1
Немоторные симптомы — это отдельная категория симптомов, которые могут возникнуть у пациентов с БП и которые не влияют на движение, но все же оказывают негативное воздействие. Сюда входят ухудшение психического здоровья, проблемы с памятью, сенсорные проблемы и ощущения боли. Для медицинских работников важно постоянно проверять и оценивать как моторные, так и немоторные симптомы, чтобы соответствующим образом корректировать терапию. 2
Уход
К сожалению, самая большая проблема современной терапии заключается в том, что не существует эффективных методов лечения, замедляющих или останавливающих прогрессирование заболевания. 3 Различные лекарства, хирургические вмешательства, методы лечения и изменения образа жизни направлены на улучшение двигательных и немоторных симптомов и улучшение качества жизни пациентов с БП. 1 Лечение следует начинать, когда заболевание начинает мешать повседневной деятельности, трудоустройству или качеству жизни. 2
Леводопа остается основой лечения БП и считается золотым стандартом. Он обеспечивает наиболее эффективное симптоматическое лечение БП и может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. Леводопа обеспечивает значительные преимущества в двигательной функции, независимости, качестве и продолжительности жизни; однако его терапевтический эффект со временем проходит и может даже вызвать двигательные осложнения, такие как флюктуации и дискинезии. 4 Для дальнейшего контроля БП можно начать дополнительную терапию, включая агонисты дофамина (ДА), ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В), катехол- ТО Ингибиторы -метилтрансферазы (КОМТ) и амантадин. 2
ДА включают два типа: спорыньи и неспорыньи, и они действуют путем стимуляции дофаминовых рецепторов. Неэрготные ДА включают апоморфин, прамипексол, ропинирол и ротиготин. Они эффективны в качестве монотерапии у более молодых пациентов и пациентов с легкой и среднетяжелой формой БП. Их также можно использовать в качестве дополнения к леводопе для сокращения времени «выключения» у пациентов с двигательными осложнениями. 2 Эти препараты эффективны против дискинезии, дистонии и двигательных нарушений, но они несут более высокий риск немоторных побочных эффектов, таких как сонливость, постуральная гипотензия, периферические отеки и нервно-психические проблемы, по сравнению с леводопой. 3 ДА следует использовать консервативно у пожилых пациентов или пациентов с когнитивными проблемами или деменцией из-за повышенной вероятности развития непереносимых побочных эффектов. 2
ДА спорыньи включают каберголин, бромокриптин и перголид. Они подобны ДА, не содержащим спорыньи, в том, что помогают при дискинезии и двигательных флуктуациях, но их использование ограничено из-за побочных эффектов со стороны сердца, включая фиброз и рестриктивные изменения сердечного клапана. 3
Ингибиторы КОМТ, такие как энтакапон, опикапон и толкапон, а также ингибиторы МАО-В, такие как селегилин, разагилин и сафинамид, действуют путем увеличения продолжительности действия леводопы за счет ингибирования соответствующих ферментов. 3 Они являются полезной дополнительной терапией для ослабления двигательных колебаний у пациентов, получающих карбидопу/леводопу. 2
Амантадин — препарат с неопределенным дофаминергическим механизмом, который служит альтернативой леводопе у более молодых пациентов с выраженным тремором и риском дискинезии. Было установлено, что он может быть полезен для лечения двигательных симптомов. Он полезен при лечении дискинезий, хотя было показано, что он неэффективен при лечении двигательных флуктуаций. 3 Амантадин чаще всего используется дополнительно для лечения дискинезии, вызванной леводопой, и у пациентов, у которых наблюдаются эпизоды «выключения». 2
Другими лекарствами, которые можно использовать при БП, являются антихолинергические препараты. Бензтропин и тригексифенидил считаются эффективными против тремора, а иногда и дистонических симптомов; однако их применение ограничено из-за развития непереносимых антихолинергических побочных эффектов, включая спутанность сознания, сонливость, ухудшение памяти, сухость во рту, запор и изменения зрения. Следует избегать применения антихолинергических препаратов у пожилых пациентов, пациентов с ранее существовавшими когнитивными нарушениями и пациентов с дисфагией. 2
СД2 и ПД
Установлено, что сахарный диабет 2 типа (СД2) является значимым фактором риска развития БП. Недавний метаанализ показал, что у пациентов с СД2 риск развития БП на 34% выше, чем у пациентов, не страдающих диабетом. 5 Считается, что резистентность к инсулину является важнейшим механизмом, связывающим эти два заболевания. Инсулин играет важную роль в поддержании гомеостаза мозга и регулировании его физиологических функций. Таким образом, считается, что резистентность мозга к инсулину способствует нейропатологическим процессам, связанным с БП. Наличие резистентности к инсулину связано с митохондриальной дисфункцией, чрезмерным производством активных форм кислорода и повышенной агрегацией альфа-синуклеина. 6 Кроме того, резистентность к инсулину может привести к дегенерации дофамина и нарушению метаболизма глюкозы в нескольких областях мозга, что еще больше усугубляет прогрессирование БП. 7
GLP-1 RA и PD
РА GLP-1 традиционно используются при лечении СД2. В последнее время их использование расширилось до более широких показаний из-за их доказанной пользы при различных заболеваниях, включая сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и ожирение. В настоящее время, по-видимому, имеются подтверждающие данные о том, что RA GLP-1 могут иметь положительные результаты при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона. Помимо улучшения резистентности к инсулину, предполагаемый механизм прогрессирования БП, исследования in vitro и in vivo показали, что РА GLP-1 могут ингибировать многие пути, присутствующие в патогенезе БП. 7 Эти пути показаны на РИСУНОК 1 . Помимо испытаний на животных, существуют клинические данные, подтверждающие нейропротекторные свойства РА GLP-1. Одно когортное исследование показало, что пациенты с диабетом, использующие РА GLP-1, имели меньшую вероятность развития БП по сравнению с теми, кто использовал другие пероральные сахароснижающие препараты. 8 Кроме того, небольшое количество животных и клинических исследований выявило преимущества отдельных RA GLP-1, включая эксенатид и ликсисенатид. 7
Исследования GLP-1 RA на животных
Доклинические исследования на животных показывают, что RA GLP-1 обладают потенциалом усиливать аутофагию, защищать от митохондриального стресса, повышать выработку дофамина, уменьшать потерю нейронов и терминальную денервацию, а также улучшать двигательные функции. Имеются данные о том, что некоторые новые RA GLP-1, такие как PT302 и PT320, могут уменьшать дискинезию, вызванную леводопой, и дофаминергическую дегенерацию, что указывает на потенциал синергетической терапии леводопой. Исследования также показывают, что семаглутид, ликсисенатид и лираглутид могут быть более полезными по сравнению с эксенатидом, особенно в восстановлении синтеза дофамина и предотвращении дофаминергической дегенерации. 7
Эксенатид и ПД
Эксенатид — первый препарат GLP-1 RA, одобренный FDA. Он получен из эксендина-4, обнаруженного в слюне монстра Гила. 9 Его потенциальная роль при болезни Паркинсона была раскрыта после того, как исследования на животных показали, что эксенатид проникает через гематоэнцефалический барьер на моделях грызунов и оказывает нейропротекторное действие. 10 Существует два клинических исследования, в которых оценивалась эффективность эксенатида в замедлении прогрессирования БП.
Первое клиническое исследование представляло собой рандомизированное одинарное слепое исследовательское исследование, в котором оценивалась роль эксенатида у 44 участников, получавших дофаминергическую терапию с эффектом истечения. Из них 20 было назначено получать эксенатид подкожно по 5 мкг два раза в день в течение 1 месяца, а затем по 10 мкг два раза в день в течение 11 месяцев, а 24 человека были помещены в контрольную группу. Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем показателей Части 3 Общества двигательных расстройств – Объединенной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (MDS-UPDRS) за 12 месяцев. Часть 3 MDS-UPDRS, 132-балльная шкала, измеряет паркинсонические двигательные нарушения, при этом более высокие баллы указывают на ухудшение функции. Через 12 месяцев у пациентов, получавших эксенатид, среднее улучшение составило 2,7 балла, тогда как в контрольной группе среднее снижение составило 2,2 балла, что указывает на статистически значимую разницу в 4,9 балла (95% ДИ, 0,3-9,4; П = 0,037). После 2-месячной фазы вымывания, в ходе которой проводилась терапия эксенатидом, улучшение моторики сохранялось при последующем наблюдении; однако было отмечено, что не было отмечено существенного влияния на другие аспекты БП, такие как немоторные симптомы или качество жизни. 10
Второе клиническое исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором оценивались преимущества эксенатида у 60 участников. В этом случае 31 участнику было поручено получать 2 мг эксенатида подкожно один раз в неделю, а 29 участников были отнесены к контрольной группе. Был использован метод, аналогичный методу первого исследования, в котором пациенты получали терапию в течение 48 недель с последующим 12-недельным периодом отмены. Первичным результатом было изменение баллов MDS-UPDRS Part 3. Результаты показали, что у пациентов, получавших эксенатид, наблюдался положительный эффект. В частности, у пациентов, принимавших эксенатид, среднее улучшение составило 2,3 балла за 48 недель, тогда как в контрольной группе среднее снижение составило 1,7 балла с разницей в -4,3 балла (95% ДИ от -7,1 до -1,6; П = 0,0026). Преимущества терапии эксенатидом сохранялись после 12-недельного периода вымывания, в течение которого у пациентов, принимавших эксенатид, наблюдалось значительное сохранение двигательной функции по сравнению с контрольной группой. Побочные эффекты, типичные для РА GLP-1, возникали в этом исследовании с той же частотой, что и ранее сообщалось в исследованиях пациентов с диабетом. 11
Оба исследования помогли подчеркнуть, что у пациентов, принимавших эксенатид, двигательная функция сохранялась, тогда как в контрольной группе двигательная функция ухудшалась в течение примерно 1 года, что указывает на некоторую пользу эксенатида в замедлении прогрессирования БП.
Ликсисенатид и ПД
Ликсисенатид — еще один РА GLP-1, показанный для лечения СД2. Существует только одно клиническое исследование ликсисенатида при БП, в котором оценивалась его эффективность в замедлении прогрессирования двигательной инвалидности у пациентов на ранней стадии в течение 12 месяцев с последующим 2-месячным периодом вымывания. Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором были проанализированы 156 пациентов, получавших дофаминергическую терапию. В это исследование вошли 78 пациентов, которые получали ликсисенатид подкожно по 10 мкг один раз в день в течение 14 дней, а затем по 20 мкг один раз в день в течение оставшегося 12-месячного периода, а также 78 пациентов, получавших плацебо. Результаты показали, что ликсисенатид не вызывал существенных изменений в шкале MDS-UPDRS. Напротив, в группе плацебо баллы увеличились примерно на 3 балла. Это открытие предполагает, что ликсисенатид обладает некоторыми нейропротекторными преимуществами, поскольку показатели MDS-UPDRS оставались стабильными по сравнению с ухудшением показателей в группе плацебо; однако использование ликсисенатида было связано с большим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в ходе исследования не удалось подтвердить улучшение немоторных симптомов при приеме ликсисенатида. Одним из ограничений этого исследования было то, что в нем участвовали участники с ранними стадиями БП, поэтому, хотя данные свидетельствуют о том, что ликсисенатид может задерживать прогрессирование заболевания, его применение ограничено пациентами на ранних стадиях. 12
Роль фармацевта
Фармацевты могут сыграть важную роль в обучении пациентов с БП роли современных методов лечения моторных и немоторных симптомов, а также в оказании помощи в выявлении или лечении побочных эффектов терапии БП, таких как дискинезии, вызванные леводопой. Они также могут проконсультировать по различным нефармакологическим методам лечения, которые могут принести пользу пациентам с БП, включая упражнения для улучшения баланса, гибкости и координации движений. 13
Хотя данные свидетельствуют о том, что RA GLP-1 могут обладать нейропротекторными свойствами и задерживать прогрессирование заболевания, это было основано на нескольких небольших исследованиях II фазы. Более масштабное исследование III фазы с участием сотен или тысяч пациентов было бы идеальным для подтверждения этих преимуществ. Примечательно, что в нескольких текущих клинических исследованиях фазы II и III изучается влияние эксенатида, эксендина-4, семаглутида и двух новых препаратов — PT320 и NLY01 — на прогрессирование БП. 7 Фармацевтам следует старательно быть в курсе новых преимуществ РА GLP-1, особенно при новых показаниях, таких как БП, и следить за публикациями новых клинических данных, которые более уверенно подчеркивают роль РА GLP-1 при БП. Тем временем они также могут повысить осведомленность о существующих клинических данных небольших исследований, помогая пациентам с БП получить более глубокое понимание будущих доступных методов лечения.
Заключение
Прогрессирующая нейродегенеративная природа БП является одним из наиболее сложных аспектов лечения БП. Хотя современные методы лечения часто эффективны на начальном этапе, они имеют тенденцию терять эффективность с течением времени и обеспечивают лишь контроль симптомов, не устраняя основную прогрессирующую природу заболевания. RA GLP-1, такие как эксенатид и ликсисенатид, показали преимущества в лечении патологии БП в исследованиях на животных и клинических испытаниях фазы II, останавливая прогрессирование и задерживая ухудшение симптомов. Это будет уникальная особенность, которая, если она будет подтверждена в ходе исследований III фазы, может оказать существенное влияние на клиническое лечение БП. Фармацевты должны быть в курсе новых данных клинических исследований, чтобы информировать пациентов о потенциальной роли РА GLP-1 при БП и предоставлять рекомендации медицинским работникам по улучшению ухода за пациентами.
ССЫЛКИ
1. Национальный институт старения. Болезнь Паркинсона: причины, симптомы и лечение. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Кох Дж.М., Даштипур К., Чен Дж.Дж. Болезнь Паркинсона. В: ДиПиро Дж.Т., Йи Г.К., Хейнс С.Т. и др., ред. Фармакотерапия ДиПиро: патофизиологический подход . 12-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: МакГроу-Хилл; 2023.
3. Фокс С.Х., Катценшлагер Р., Лим С.Ю. и др. Обзор доказательной медицины Международного общества Паркинсона и двигательных расстройств: обновленная информация о методах лечения двигательных симптомов болезни Паркинсона. Мов Дисорд. 2018;33(8):1248-1266.
[ PubMed ] 4. Оланов С, Шапира АВ. Болезнь Паркинсона. В: Лоскальцо Дж., Фаучи А., Каспер Д. и др., ред. Принципы внутренней медицины Харрисона . 21-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Education; 2022.
5. Комичи К., Фемминелла Г.Д., Бенчивенга Л. и др. Сахарный диабет и болезнь Паркинсона: систематический обзор и метаанализ. Дж. Паркинсон Дис. 2021;11(4):1585-1596.
6. Руис-Посо В.А., Тамайо-Трухильо Р., Кадена-Уллаури С. и др. Молекулярные механизмы связи инсулинорезистентности и патогенеза болезни Паркинсона. Питательные вещества. 2023;15(16):3585.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] 7. Калиндери К., Папалиагкас В., Фидани Л. Агонисты рецептора GLP-1: новое лечение болезни Паркинсона. Int J Mol Sci. 2024;25(7):3812.
8. Брауэр Р., Вэй Л., Ма Т и др. Лекарства от диабета и риск болезни Паркинсона: когортное исследование пациентов с диабетом. Мозг. 2020;143(10):3067-3076.
9. Триплитт С., Чикетт Э. Эксенатид: от монстра Гила до аптеки. J Am Pharm Ассоциация . 2006;46(1):44-55.
10. Авилес-Олмос И., Диксон Дж., Кефалопулу З. и др. Эксенатид и лечение пациентов с болезнью Паркинсона. Джей Клин Инвест. 2013;123(6):2730-2736.
11. Атауда Д., Маклаган К., Скин С.С. и др. Эксенатид один раз в неделю по сравнению с плацебо при болезни Паркинсона: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2017;390(10103):1664-1675.
12. Мейснер В.Г., Реми П., Джордана С. и др. Испытание ликсисенатида на ранней стадии болезни Паркинсона. N Engl J Med. 2024;390(13):1176-1185.
13. Фонд Паркинсона. Упражнение. www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024.
Содержимое, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержание не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы доверяете любой информации, представленной в этой статье, исключительно на свой страх и риск.
