Изучение таргетной терапии HER2-положительного метастатического рака молочной железы
Фарм США. 2022;47(10):34-39.
АННОТАЦИЯ: Рак молочной железы является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака у женщин, а также второй по значимости причиной смерти женщин от рака в Соединенных Штатах. У каждой восьмой женщины в США в течение жизни будет диагностирован рак молочной железы, и, по оценкам, 6% из тех, у кого изначально диагностирован рак, имеют метастатический рак молочной железы (МРМЖ). Рак молочной железы, положительный по рецептору эпидермального фактора роста 2 (HER2+), имеет тенденцию быть более агрессивным, чем другие типы. Рак молочной железы HER2+ составляет от 15% до 20% всех случаев рака молочной железы. Хотя HER2+ MBC остается неизлечимым, разработка различных таргетных методов лечения оказала значительное влияние на уход за пациентами, замедляя прогрессирование заболевания, улучшая клинические результаты и увеличивая общую выживаемость.
Американское онкологическое общество (ACS) отмечает, что, за исключением рака кожи, рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым раком у женщин в Соединенных Штатах, на его долю приходится примерно 30% всех новых случаев рака у женщин ежегодно. 1 Более того, средний риск развития рака молочной железы у женщины в течение жизни составляет 13%, что составляет одну из восьми женщин. 1 Рак молочной железы является второй ведущей причиной смерти (после рака легких) среди женщин в США; однако благодаря достижениям в исследованиях, раннем выявлении, диагностике и клиническом вмешательстве показатели выживаемости увеличиваются. 1 В США примерно 6% женщин, у которых изначально диагностирован рак, имеют метастатический рак молочной железы (МРМЖ). два Пятилетняя выживаемость женщин с МРМЖ составляет 29%; у мужчин этот показатель составляет 22%. два (Рак молочной железы у мужчин составляет 1% от общего числа случаев. 1 ) По оценкам ACS, в 2022 году у женщин будет диагностировано около 287 850 новых случаев инвазивного рака молочной железы; будет диагностировано почти 51 400 новых случаев протоковой карциномы in situ; и примерно 43 250 женщин умрут от рака груди. 1
Рак молочной железы можно разделить на три биологических подтипа: 1) раковые клетки, экспрессирующие рецептор эстрогена (ER); 2) раковые клетки, экспрессирующие рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), с экспрессией или без экспрессии ER; и 3) раковые клетки, не экспрессирующие ER, рецептор прогестерона (PR) или HER2 (т.е. трижды негативные). Каждый из этих подтипов оказывает непосредственное влияние на выбор лечения. 3.4
В этой статье основное внимание будет уделено HER2-положительному (HER2+) MBC и развивающейся роли таргетной терапии в его лечении.
Обзор HER2+ MBC
Трансмембранный гликопротеин HER2, член семейства тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессируется на поверхности многих форм опухолей, включая рак молочной железы, желудка, легких и колоректальный рак. 5.6 Есть два диагностических теста, чтобы установить, является ли рак молочной железы HER2+. Первый метод, иммуногистохимия (IHC), измеряет рецепторы. Если оценка IHC составляет 3+, рак относится к HER2+; если оценка равна 0 или 1, рак считается HER2-отрицательным; если оценка 2+, необходимы дальнейшая оценка и тестирование. 7 Второй метод, гибридизация in situ, измеряет количество копий ГЕР2 ген. Этот тест выполняется в первую очередь, когда оценка IHC неясна. 7
HER2 сверхэкспрессирован и/или увеличен примерно в 15-20% случаев рака молочной железы с агрессивным поведением опухоли. 3,8,9 Хотя HER2+ рак молочной железы исторически коррелировал с агрессивным течением заболевания и повышенным риском развития системных метастазов и метастазов в головной мозг, является неизлечимым и имеет плохой прогноз, многообещающий характер терапии, нацеленной на HER2, значительно изменил лечение и существенно улучшил клинические результаты в многие пациенты с HER2+ MBC. 10.11 Положительный HER2 является установленным фактором риска развития метастазов в головной мозг. 12 Метастазы рака молочной железы обычно поражают легкие, печень, кости и головной мозг. 13
Успехи в исследованиях привели к лучшему пониманию роли биологии HER2 в разработке таргетной терапии для лечения HER2+ MBC. Хотя лечения нет, таргетная анти-HER2 терапия привела к усилению контроля над заболеванием и общей выживаемости у пациентов с HER2+ MBC. 14 В целом, основные цели лечения HER2+ MBC включают минимизацию побочных эффектов терапии, увеличение продолжительности жизни за счет замедления прогрессирования заболевания, а также улучшение симптомов и общего качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL). План лечения должен быть адаптирован к потребностям пациента.
Терапия, направленная на HER2
Были достигнуты значительные успехи в лечении HER2+ MBC, и терапия, направленная на HER2, является стандартным лечением. пятнадцать Было отмечено, что разработка HER2-таргетной терапии изменила естественное течение HER2+ раннего рака молочной железы и МРМЖ, значительно снизив частоту рецидивов у пациентов, получавших лечение с лечебной целью, и увеличив выживаемость у пациентов с метастатическим заболеванием. 15.16 Терапия антагонистами, нацеленными на HER2 (иногда называемая анти-HER2+ терапия ) включают антитела к HER2, ингибиторы HER2, конъюгаты HER2 и конъюгаты антител с лекарственными средствами. За последние два десятилетия основой лечения как раннего рака молочной железы, так и MBC было нацеливание на рецепторы HER2 с помощью гуманизированного моноклонального антитела (mAb) трастузумаба с адъювантной эндокринной терапией или без нее в сочетании с химиотерапией. 17
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ряд направленных на HER2 препаратов для лечения HER2+ MBC (биоаналоги трастузумаба/трастузумаба, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб, адо-трастузумаб эмтансин, фам-трастузумаб дерукстекан-nxki, маргетуксимаб-cmkb, тукатиниб), и некоторые препараты исследованы в клинических испытаниях. 5 Терапию, нацеленную на HER2, часто назначают вместе с химиотерапией; однако его можно использовать отдельно или в сочетании с эндокринной терапией. Видеть ТАБЛИЦА 1 . 18-26
Недавно одобренные комбинации с фиксированными дозами
В феврале 2019 года FDA одобрило комбинацию фиксированных доз (FDC) трастузумаба и гиалуронидазы-ойск. 27 Этот новый агент, который доступен в виде готовой к применению однодозовой лекарственной формы, вводится подкожно, и его дозировка отличается от дозировки препаратов трастузумаба для внутривенного введения. Он одобрен для лечения отдельных пациентов с HER2+ ранним раком молочной железы (с наличием лимфоузлов или без лимфоузлов [ER/PR-отрицательный или с одним признаком высокого риска]) в сочетании с химиотерапией и пациентов с HER2+ MBC в сочетании с паклитакселом. или отдельно у тех, кто получил один или несколько режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. 27 Рекомендуемая доза составляет 600 мг трастузумаба и 10 000 ЕД гиалуронидазы подкожно в течение 2–5 минут один раз в 3 недели. Важно отметить, что этот препарат не взаимозаменяем с препаратами трастузумаба для внутривенного введения. 27 Наиболее частые нежелательные реакции на лекарства (НЛР) у пациентов с MBC включают лихорадку, озноб, головную боль, инфекцию, застойную сердечную недостаточность, бессонницу, кашель и сыпь. 27
В июне 2020 года FDA одобрило FDC п/к пертузумаба и трастузумаба с гиалуронидазой для использования в сочетании с внутривенной химиотерапией для лечения раннего рака молочной железы и HER2+ MBC. 28 Это одобрение знаменует собой первый случай, когда два mAb были объединены для введения в виде одной подкожной инъекции. Администрация находится только в бедре. При MBC этот новый препарат следует вводить в сочетании с внутривенной инфузией доцетаксела каждые 3 недели. У пациентов с МРМЖ наиболее частыми побочными реакциями (>30%) пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом были диарея, тошнота, алопеция, нейтропения, утомляемость, сыпь и периферическая невропатия. 28
Клинические практические рекомендации
Чтобы дать соответствующие клинические рекомендации, адаптированные к потребностям пациента, крайне важно, чтобы фармацевты были в курсе самых последних рекомендаций по лечению HER2+ MBC.
По данным Американского общества клинической онкологии (ACSO), HER2-таргетная терапия рекомендуется для пациентов с HER2+ MBC, за исключением пациентов с клинической застойной сердечной недостаточностью или значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка; эти пациенты должны быть оценены клиницистом для установления целесообразности терапии. 29
В мае 2022 года ASCO выпустила обновления своих клинических руководств по ведению пациентов с HER2+ MBC, у которых также есть метастазы в головной мозг. 12 Группа экспертов рекомендует, чтобы пациенты с метастазами в головной мозг получали соответствующую местную терапию и системную терапию, если это оправдано. Что касается медикаментозной терапии, в руководствах отмечается следующее: 12 :
• Если системное заболевание не прогрессирует на момент постановки диагноза метастазирования в головной мозг, системную терапию не следует отменять от текущей схемы терапии, нацеленной на HER2.
• Если системное заболевание прогрессирует на момент постановки диагноза метастазирования в головной мозг, следует предложить HER2-таргетную терапию в соответствии с алгоритмами лечения HER2+ MBC.
• Схема HER2CLIMB, состоящая из тукатиниба, капецитабина и трастузумаба, может быть предложена пациентам с HER2+ MBC, у которых есть метастазы в головной мозг без симптоматического масс-эффекта и чье заболевание прогрессировало на фоне одной или нескольких HER2-направленных терапий по поводу метастатического заболевания. При использовании этих препаратов местную терапию можно отложить до клинического подтверждения внутричерепного прогрессирования.
• Схема HER2CLIMB, состоящая из тукатиниба, капецитабина и трастузумаба, может быть предложена пациентам со стабильными метастазами в головной мозг после местной терапии или прогрессирования внутричерепного заболевания, в дополнение к варианту, рекомендованному обновленным руководством по системной терапии, трастузумаб дерукстекан в качестве терапии второй линии.
ASCO также обновила руководящие рекомендации по лечению HER2+ MBC, метастазировавшего в другие части тела, кроме головного мозга. Пациент и клиницист должны участвовать в совместном принятии решений, обсуждая плюсы и минусы, а также различия в графике лечения, маршруте, продолжительности терапии, токсичности и т. д. во время этого процесса. 29
Резюме обновленных рекомендаций включает следующее: 29 :
• Трастузумаб, пертузумаб и таксан следует использовать в качестве терапии первой линии, если нет противопоказаний.
• Оптимальный период химиотерапии составляет не менее 4–6 месяцев или до максимального ответа, в зависимости от токсичности и отсутствия прогрессирования. Терапия, направленная на HER2, может продолжаться до развития прогрессирования или неприемлемой токсичности.
• Если прогрессирующий HER2+ рак молочной железы у пациентки прогрессирует во время или после терапии первой линии, направленной на HER2, и пациентка не получала трастузумаб дерукстекан (T-Dxd), T-Dxd следует рекомендовать в качестве терапии второй линии.
• Если HER2+ прогрессирующий рак молочной железы у пациентки развился во время или после HER2-таргетной терапии 2-й линии или выше, и пациентка уже получала пертузумаб и T-Dxd, врач должен рекомендовать 3-ю линию или более таргетную терапию HER2. (Если пациент еще не получил пертузумаб, врач может порекомендовать его.)
• ASCO заявляет, что из-за отсутствия непосредственных клинических испытаний недостаточно клинических данных, подтверждающих предпочтение одного режима перед другим. Для пациентов, которые уже получали трастузумаб, эмтанзин и пертузумаб, рекомендации для терапии 3-й линии и выше включают тукатиниб с капецитабином и трастузумабом, T-Dxd (если ранее не получали), нератиниб с капецитабином, лапатиниб с капецитабином или трастузумабом, другие комбинации химиотерапии с трастузумабом и гормональной терапией при отсутствии противопоказаний. 29
Для получения дополнительной информации об обновленных рекомендациях ASCO см. www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.
Недавно Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) обновила свои клинические рекомендации по раку молочной железы в зависимости от типа рака. 30 Рекомендуется несколько различных режимов химиотерапии; все методы должны включать трастузумаб с пертузумабом или без него для нацеливания на опухолевые клетки HER2+. Дополнительную информацию см. в текущих рекомендациях NCCN по лечению рака молочной железы. 30
Новые методы лечения
В июле 2022 года FDA приняло на рассмотрение заявку на получение лицензии на использование биологических препаратов (BLA) для [vic-]трастузумаба дуокармазина (SYD985) для лечения пациентов с нерезектабельным местнораспространенным раком молочной железы HER2+ или MBC. Производитель получил от 12 мая 2023 г. действие Закона о взимании платы с потребителей рецептурных препаратов. В январе 2018 г. FDA предоставило этому агенту ускоренное назначение на основании многообещающих результатов фазы I, включающей пациентов с HER2+ MBC последней линии, предварительно получавших интенсивное лечение (клинические исследования). испытание NCT02277717). Принятие БЛА было основано на данных многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования III фазы TULIP (NCT03262935), в котором [vic-]трастузумаб дуокармазин продемонстрировал статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) — 2,1 месяца. — по поводу выбора врачом терапии. 31
На ежегодном собрании ASCO в 2022 году исследователи объявили, что в продолжающемся исследовании фазы III HER2CLIMB-05 (NCT05132582) будет изучаться назначение тукатиниба в сочетании с поддерживающей терапией первой линии по стандарту лечения трастузумабом и пертузумабом, чтобы определить способность тукатиниба удлинять ВБП и сохранить HRQoL у пациентов с HER2+ MBC. 32
Вывод
Даже с достижениями в понимании роли HER2-таргетной терапии в лечении HER2+ MBC, раннее выявление остается критически важным, так как клиническое вмешательство имеет больше шансов замедлить прогрессирование заболевания и увеличить выживаемость. Фармацевты могут сыграть важную роль в консультировании пациентов по поводу ожиданий от лечения, потенциальных НР и рекомендуемых стратегий ведения этих НР, а также когда обращаться к своему врачу; они также могут просматривать параметры мониторинга во время терапии и предлагать инициативы по поддерживающей терапии для улучшения качества жизни пациентов.
Во всех медицинских учреждениях существует несколько способов, с помощью которых фармацевты могут стать основным образовательным ресурсом для женщин с HER2+ MBC или подверженных риску, включая поощрение рутинных маммографических скринингов и ежемесячного самообследования молочных желез; помощь пациентам в понимании изменяемых и неизменяемых факторов риска; и поощрять их обсуждать эти факторы со своим лечащим врачом. Фармацевты также могут предоставить пациентам информацию о различных услугах поддержки пациентов и программах экономии средств для подходящих пациентов, предоставляемых производителями многих препаратов, нацеленных на HER2, а также направить их к ресурсам для обучения пациентов, доступным в организациях, занимающихся раком. осведомленность. Веб-сайт NCCN содержит ценный ресурс для пациентов на MBC. 7 Все эти ресурсы будут иметь неоценимое значение для пациентов, у которых есть HER2+ MBC или которые находятся в группе риска.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Американское онкологическое общество. Основные статистические данные о раке молочной железы: насколько распространен рак молочной железы? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Рак.Нет. Рак молочной железы — метастатический: статистика. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Биологические подтипы рака молочной железы: прогностическое и терапевтическое значение. Мир Джей Клин Онкол . 2014;5(3):412-424.
4. Дай Х, Ли Т, Бай З и др. Внутренняя классификация подтипов рака молочной железы, клиническое использование и будущие тенденции. Am J Рак Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Албагуш С.А., Лимаим Ф. HER2. В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ, Флорида: StatPearls Publishing; 2022 янв.
6. Икбал Н., Икбал Н. Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) при раке: сверхэкспрессия и терапевтические последствия. Мол Биол Инт . 2014;2014:852748.
7. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN). Рекомендации NCCN для пациентов: метастатический рак молочной железы. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Мартинес-Саес О., Прат А. Текущее и будущее лечение HER2-положительного метастатического рака молочной железы. JCO Oncol Pract . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Tronzas IP, Gomatou G, et al. Изменение лечения метастатического her2-положительного рака молочной железы. Онкол Летт . 2021;21(4):287.
10. Американское онкологическое общество. Статус рака молочной железы HER2. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Эксман П., Толани С.М. HER2-положительный метастатический рак молочной железы: всесторонний обзор. Клин Адв Гематол Онкол . 2021;19(1):40-50.
12. Рамакришна Н., Андерс К.К., Лин Н.Ю. и др. Ведение распространенного рака молочной железы с положительным рецептором эпидермального фактора роста 2 человека и метастазов в головной мозг: обновление руководства ASCO. Джей Клин Онкол . 2022;40(23):2636-2655.
13. Аль-Махмуд С., Сапезинский Дж., Гарбузенко О.Б., Минько Т. Метастатический и тройной негативный рак молочной железы: проблемы и варианты лечения. Препарат Делив Трансл Рез . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Таргетная терапия при her2-положительном метастатическом раке молочной железы: обзор литературы. Карр Онкол . 2015;22(доп.1):S19-S28.
15. Надер-Марта Г., Мартинс-Бранко Д., де Азамбуджа Э. Как мы лечим пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. ЭСМО открытый . 2022;7(1):100343.
16. Брэдли Р., Брейбрук Дж., Грей Р. и др. Трастузумаб для ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы: метаанализ 13 864 женщин в семи рандомизированных исследованиях. Ланцет Онкол . 2021;22(8):1139-1150.
17. Бредин П., Уолш Дж. М., Дендулури Н. Системная терапия метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Семин Онкол . 2020;47(5):259-269.
18. Листок-вкладыш Герцептин (трастузумаб). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; Февраль 2021.
19. Листок-вкладыш Perjeta (пертузумаб). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; Февраль 2021.
20. Листок-вкладыш Tykerb (лапатиниб). Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corp.; Март 2022.
21. Вкладыш в упаковку Nerlynx (нератиниб). Лос-Анджелес, Калифорния: Puma Biotechnology, Inc.; Март 2022.
22. Кадсила (адо-трастузумаб эмтанзин) листок-вкладыш. Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; Февраль 2022.
23. УЛХ. FDA одобрило фам-трастузумаб дерукстекан-nxki для лечения нерезектабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. АстраЗенека. Enhertu одобрен в США для пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, получавших предшествующую схему на основе анти-HER2. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Листок-вкладыш Margenza (маргетуксимаб-cmkb). Роквилл, Мэриленд: MacroGenics, Inc; декабрь 2020.
26. Тукиса (тукатиниб) вкладыш. Ботелл, Вашингтон: Seagen Inc; Февраль 2022.
27. Herceptin Hylecta (трастузумаб и гиалуронидаза-ойск). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; Февраль 2019.
28. Листок-вкладыш Phesgo (пертузумаб, трастузумаб и гиалуронидаза-zzxf). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; июнь 2020.
29. Джордано С.Х., Францой М.А., Темин С. и соавт. Системная терапия прогрессирующего рака молочной железы, положительного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2: обновление руководства ASCO. Джей Клин Онкол . 2022;40(23):2612-2635.
30. НЦКН. Клинические рекомендации NCCN по онкологии (NCCN Guidelines®). Рак молочной железы. Версия 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Бёндис. FDA принимает заявку Byondis на получение лицензии на использование [vic-]трастузумаба дуокармазина (SYD985) для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O’Sullivan CC, Martin M, et al. Исследование фазы 3 тукатиниба или плацебо в комбинации с трастузумабом и пертузумабом в качестве поддерживающей терапии метастатического рака молочной железы HER2+ (HER2CLIMB-05, исследование в процессе) [аннотация]. Джей Клин Онкол . 2022;40(дополнение 16):TPS1108.
Содержание, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержимое не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.
