Достижения в лечении миастении гравис
АБСТРАКТНЫЙ: Myastenia Gravis (Mg) - это редкое аутоиммунное заболевание, влияющее на нервно -мышечное соединение. Поддиагностика и растущая глобальная частота MG требует улучшенного понимания, диагностики и лечения. Существует много вариантов лечения, в том числе недавние одобренные FDA препараты Rozanolixizumab и Zilucoplan. Фармацевты играют центральную роль в уходе за MG, обеспечивая точное управление лекарствами и консультирование. Недавние одобрения FDA дают надежду на улучшение результатов, подчеркивая важность текущего исследования и участия фармацевтов в управлении MG.
Myastenia Gravis (Mg) - это редкое, хроническое аутоиммунное заболевание, которое влияет на нервно -мышечное соединение, синаптическое соединение между моторным концом и скелетной мышцей, что приводит к мышечной слабости и усталости. 1 В Соединенных Штатах зарегистрировано примерно от 36 000 до 60 000 случаев. Однако расстройство остается недоагностированным, что указывает на потенциально более высокую распространенность. 2 Женщины в возрасте до 40 лет, а мужчины старше 60 лет - более предрасположены к диагностике. Хотя MG обычно поддается лечению, он несет потенциал для значительной заболеваемости и смертности. 3 Хотя за последние 7 десятилетий глобальная частота MG увеличилась. 4 Растущая распространенность подчеркивает необходимость всестороннего понимания MG и важности развития наших знаний в его диагностике и лечении.
Патофизиология
MG характеризуется антителом, опосредованным аутоиммунной атакой на ацетилхолиновые рецепторы организма, что нарушает передачу нервных сигналов мышцам. Аутоантитела, связанные с MG, имеют подтипы IgG1 и IgG3, и они связываются с никотиновым рецептором ацетилхолина (N-ACH) в постсинаптической мембране скелетных мышц. Это связывание запускает образование комплекса мембранной атаки (MAC), что в конечном итоге приводит к деградации рецепторов. Кроме того, антитела IgG1 и IgG3 могут препятствовать связыванию ацетилхолина с его рецептором или облегчать эндоцитоз рецептора N-ACH, связанного с антителами. 5
Эти процессы в совокупности способствуют мышечной слабости и затруднения в поддержании мышечных сокращений. MG представляет собой специфическую мышечную слабость и птоз или диплопия. 6 Другие симптомы включают слабость ротоглотки мышц; трудности жевать, глотать и разговоры; изменения в выражении лица; одышка; и дискартрия. 6.7 Это состояние может повлиять на людей любого возраста, влияя как на мужчин, так и женщин в различных расовых и этнических группах. Примечательные факторы риска включают женщин в возраст от 20 до 30 лет, мужчин в возрасте от 60 до 70 лет, а также люди, обладающие определенными генетическими маркерами, такими как Skip-B8 и HLA-DR3 Полем 8
Диагноз
Поставщики медицинских услуг могут проводить различные тесты для подтверждения диагноза MG, начиная с комплексного физического и неврологического обследования. Это исследование оценивает мышечную силу и тонус, координацию, чувство прикосновения и нарушения движения глаз. Эдрофоний, или Tensilon, тест ранее использовался в качестве диагностического метода для оценки слабости мышц глаз. Инъекции хлорида edrophonium временно увеличивают уровни ацетилхолина в нервно -мышечном соединении, блокируя его расщепление, предлагая облегчение от слабости глаз. Если во время этого теста наблюдается увеличение мышечной силы, это может указывать на диагноз Mg. 9 Этот тест больше не используется в США из -за низкой чувствительности и специфичности.
Тест на крови в сыворотке играет жизненно важную роль в диагностическом процессе, идентифицирующем повышенные уровни антител по ацетилхолиновым рецепторам и обнаружение антимосковых антител; Однако некоторые люди не несут ни одного из этих антител, иначе известных как серонегативная миастения. Исследования нервной проводимости, включая повторяющуюся нервную стимуляцию, оценивают мышечную усталость, в то время как электромиограмма измеряет электрическую активность мышцы, помогая в обнаружении нарушенной трансмиссии нерва к мускул. Кроме того, диагностическая визуализация грудной клетки с использованием КТ или МРТ может идентифицировать присутствие тимомы. Тестирование на легочной функции поможет в оценке силы дыхания в мг. Диагностика часто сложна, учитывая общность мышечной слабости как симптом при различных расстройствах, что потенциально приводит к надзору или задержке в диагнозе MG. 7
Myastenia gravis
В настоящее время нет известного лекарства от MG. Большинство людей могут ожидать нормальной продолжительности жизни, и доступные методы лечения часто позволяют им поддерживать высокое качество жизни. Терапевтические варианты включают тимэктомию, плазмаферез, внутривенное иммуноглобулин и фармакологические агенты (Таблица 1) Полем Классы лекарств, используемые при лечении MG, включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы, иммунодепрессанты и моноклональные антитела. 7 Ингибиторы ацетилхолинэстеразы функционируют, ингибируя действие ацетилхолинэстеразы, фермента, ответственного за разрушение ацетилхолина нейротрансмиттера. Ацетилхолин отвечает за посредничество мышечного сокращения. Предотвращая его разбивку, эти агенты увеличивают количество ацетилхолина, который доступен для сокращения мышц, что приводит к улучшению мышечной силы. 10
Иммунодепрессанты действуют за счет снижения реакции иммунной системы, предотвращая иммунные атаки, ингибируя активацию клеток и выработку цитокинов на нервно -мышечном соединении, что в конечном итоге ограничивая мышечную усталость. 11,12 Наконец, моноклональные антитела нацелены на эффекторный механизм ингибирования комплемента и снижения уровней антител с помощью ингибирования FCRN. Антитела, направленные против CD20 и сигнальных путей, поддерживающих активность лимфоцитов, используются для снижения выработки аутоантитела. 13
Новые фармакологические методы лечения MG
Rozanolixizumab (Rystiggo): Недавно одобренный FDA препарат Rozanolixizumab (июнь 2023 г.) показан для лечения генерализованного MG (GMG) у взрослых пациентов, которые являются положительными для антители-рецептора (MUSK) против антиаацетилхолина (ACHR) или антимускальной тирозинкиназы. Розаноликсизумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG4, которое связывается с рецептором FC новорожденного (FCRN), что приводит к снижению циркулирующего IgG. Его высокая сродство к FCRN предотвращает связывание аутоантител ACHR и мускуса с FCRN, облегчая удаление этих аутоантител из тела. В результате эти аутоантитела теряют свою способность нарушать нервно -мышечную передачу сигналов, тем самым уменьшая возникновение мышечной слабости. Этот механизм в конечном итоге восстанавливает передачу сигналов на нервно -мышечном соединении. 14
Rozanolixizumab доступен в виде флакона с одним дозой 280 мг/2 мл (140 мг/мл) для подкожной инъекции один раз в неделю в течение 6 недель в зависимости от дозирования на основе веса. Другие валики для однократных доз включают в себя сильные стороны 420 мг/3 мл (140 мг/мл), 560 мг / 4 мл (140 мг/мл) и 840 мг/6 мл ( Таблица 2 ) Полем Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с Rozanolixizumab, являются головная боль, инфекции, диарея, пирексия, реакции гиперчувствительности и тошнота. Предупреждения включают в себя серьезные инфекции, асептический менингит и реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротическое образование и сыпь. 15
Безопасность и эффективность rozanolixizumab у пациентов с GMG были оценены в клиническом исследовании MyCaring. Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, адаптивное исследование III фазы было проведено в 81 амбулаторном центре и больницах по всей Азии, Европе и Северной Америке с участием размера выборки 200. подходящие пациенты в возрасте 18 лет и старше с ACHR- или или Был включен в мускул-аутоантител-положительный GMG, миастения, а также количественный показатель MG (MG-ADL) по меньшей мере трех некулярных симптомов и количественный показатель MG не менее 11 лет. Пациенты были случайным образом назначены для получения подкожных инфузий один раз в неделю в течение 6 недель или розанолисизумаба 7 мг/кг (n = 66), розанолисизумаб 10 мг/кг (n = 67) или плацебо (n = 67). Рандомизация была стратифицирована статусом аутоантитела ACHR и мускуса.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение с базового уровня на 43-й день в оценке MG-ADL. Нежелательные явления, вызванные лечением (TEAE), были оценены у всех случайно назначенных пациентов, которые получали по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. TEAE испытали 81% пациентов, получавших розаноликсизумаб 7 мг/кг, 83% получали розаноликсизумаб 10 мг/кг и 67%, получавшие плацебо. Наиболее частыми Тианами были головная боль, диарея и пирексия. Серьезные Teaes были зарегистрированы у 8% пациентов в группе Rozanolixizumab 7 мг/кг, 10% в группе Rozanolixizumab 10 мг/кг и 9% в группе плацебо, без сообщений о смертельных случаях. 16
Результаты исследования показывают, что Rozanolixizumab продемонстрировал последовательные и клинически значимые результаты эффективности у пациентов с GMG, и обе дозы, как правило, были хорошо выполнены. Статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо наблюдались во всех трех предварительно определенных доменах: мышечная слабость, усталость, физическая усталость и бульбарная мышечная слабость. Кроме того, реакция на розаноликсизумаб был быстрым, с улучшениями по сравнению с плацебо, наблюдаемым уже в 8 -й день, впервые эта эффективность была оценена. Скорость начала показалась сопоставимой с утвержденными методами обработки MG, такими как Efgartigimod, Eculizumab и Ravulizumab. Чтобы установить долгосрочную безопасность и эффективность розаноликсизумаба, будут необходимы будущие исследования расширения и реальное использование. 16
Zilucoplan (Zilbrysq ) : В октябре 2023 года FDA предоставило одобрение Zilucoplan, ингибитору комплемента, предназначенного для лечения GMG у взрослых пациентов с позитивностью антитела ACHR. Zilucoplan работает, связываясь с белком комплемента C5, предотвращая его расщепление в C5A и C5B. Это ингибирование предотвращает образование терминального комплекса комплемента, C5B-9, и предполагается, что он снижает его осаждение на нервно-мышечном соединении. Точный механизм терапевтических эффектов этого препарата в MG остается неизвестным. Зилукоплан предусмотрен в предварительно заполненных шприцах с концентрациями 16,6 мг/0,416 мл, 23 мг/0,574 мл или 32,4 мг/0,81 мл, предназначенные для подкожного введения в соответствии с массой тела ( Таблица 3 ) Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами у людей с GMG были реакции в месте инъекции, инфекции верхних дыхательных путей и диареи. 17 Это лекарство противопоказано в неразрешенных Neisseria meningitidi S инфекции. Перечисленные предупреждения для Zilucoplan включают повышенный риск инфекций бактерий, серьезных менингококковых инфекций и панкреатит или других заболеваний поджелудочной железы. В коробочном предупреждении подчеркивается риск опасных для жизни менингококковых инфекций, требуя, чтобы пациенты получали полную или обновленную менингококковую вакцинацию не менее чем за 2 недели до начала этого лекарства. Из -за этого предупреждения Zilucoplan доступен только через REMS, называемый Zilbrisq Rems.
Исследование повышения, рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, проведенное на 75 участках в Европе, Японии и Северной Америке, оценило эффективность и безопасность Zilucoplan у пациентов с ACHR-позитивным GMG. Пациенты зарегистрировались в возрасте от 18 до 74 лет, с показателем ACHR-позитивного GMG не менее 6 и количественной оценкой MG по меньшей мере 12 лет. Пациенты также должны были получить квадвальентную или серотип B менингококковую вакцину, или оба, по крайней мере, 14 За несколько дней до первой дозы учебного препарата. Рандомизация была стратифицирована базовым показателем MG-ADL, оценкой QMG и географической областью.
В течение 12-недельного периода пациенты, получавшие Zilucoplan (0,3 мг/кг один раз в день), показали большее снижение показателя MG-ADL по сравнению с группой плацебо. Первичная конечная точка эффективности была изменена с базовой линии к 12-й неделе в оценке MG-ADL в модифицированной популяции намерения лечить. Zilucoplan продемонстрировал быстрое и клинически значимое улучшение в MG-специфических результатах, с благоприятном профилем безопасности и терпимостью. Очереденные побочные эффекты лечения произошли у 66 (77%) пациентов в группе Zilucoplan и у 62 (70%) пациентов в группе плацебо, причем наиболее распространенным является синяки в местах инъекции. Другие наиболее часто сообщаются побочные эффекты, включают головную боль, диарею и ухудшение Mg. Частота серьезных побочных эффектов была одинаковой между группами.
Результаты показали, что Zilucoplan был эффективным у пациентов с благоприятным профилем побочного эффекта. Для оцениваемых конечных точек с клиницистами конечные точки, оцениваемые клиницистами, Zilucoplan показал быстрое начало эффекта по сравнению с плацебо, с различиями между группами, наблюдаемыми в результате первой оценки постбаз, и продолжали увеличиваться до 4-й недели и выдержали до 12 недели. Исследование показывает, что Zilucoplan может быть многообещающим вариантом лечения для широкой популяции пациентов с ACHR-позитивным GMG, с постоянной оценкой его долгосрочной безопасности и эффективности в открытом исследовании расширения. 18
Роль фармацевта
Среди различных нервно -мышечных расстройств MG является редким аутоиммунным состоянием. Фармацевты играют центральную роль в комплексной помощи людям с диагнозом MG. Признание признаков и симптомов MG является фундаментальным навыком для фармацевтов. Фармацевты играют важную роль в обеспечении точного введения дозировки лекарств и приверженности графикам лечения, а также помогают пациентам в мониторинге любых признаков или симптомов, связанных с лекарствами. Фармацевты также могут предлагать ценные консультации пациентам и выступать за практику, которая повышает эффективное управление состоянием. Предоставление пациентов о важности соблюдения схем лекарств имеет важное значение для оптимизации результатов лечения.
Заключение
Несмотря на свое редкое событие, растущая глобальная распространенность MG подчеркивает необходимость дальнейших исследований и понимания диагностических и терапевтических аспектов MG. Одобрение FDA двух новых лекарств, розанолисизумаб и Zilucoplan, с их уникальными механизмами действия, демонстрируют многообещающую эффективность в клинических испытаниях, предлагая надежду на улучшение результатов у пациентов с MG. Фармацевты являются ключевыми игроками в этом редком состоянии, признавая признаки и симптомы MG, обеспечивая точное введение лекарств и облегчая приверженность пациентам.
Ссылки
1. Омар А., Марваха К, Боллу ПК. Физиология, нервно -мышечное соединение. [Обновлено 2023 год 1 мая]. В: Statpearls [Интернет]. Остров сокровищ, штат Флорида: Statpearls Publishing; 2023 январь www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470413/ Полем
2. Говард -младший Дж., Марваха К., Боллу П. Клинический обзор MG. Миастения Фонд Грависа Америки. https://myasthenia.org/Professionals/Clinical-Overview-of-MG#:~:text=other%20autoimmune%20disorders.-,Epidemiology,cases%20in%20the%20United%20States.
3. Факты о миастении. MGFA. myastenia.org. https://myasthenia.org/MG-Education/What-is-Myasthenia-Gravis#:~:text=Women%20under%2040%20and%20men Полем Доступ 15 ноября 2023 года. \
4. Dresser L, Wlodarski R, Rezania K, Soliven B. Myastenia Gravis: эпидемиология, патофизиология и клинические проявления. J Clin Med Полем 2021; 10 (11): 2235.
5. Beloor SA, Asuncion RMD. Миастения. [Обновлен 2023 августа В: Statpearls [Интернет] Остров сокровищ, штат Флорида: Statpearls Publishing; 2023 январь. E0066F7576F3505133333D0BC789AB32888E.
6. Myastenia Gravis Clinical Review | MGFA. myastenia.org. A148E7786B638E588F5F3FA5829B0B1880F2E46
7. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. Информационный бюллетень Myasthenia Gravis. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. www.ninds.nih.gov. Published July 25, 2022. www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet.
8. Нервно мышечный. Миастения. www.umms.org. www.umms.org/sjmc/health-services/neuromuscular-myasthenia-gravis#:~:text=Risk%20Factors Полем Опубликовано 10/03/2023. Последнее обновлено 17.10.2023. Доступ 15 октября 2023 года.
9. Информация о тестировании Tensilon. Гора Синай - Новый Йорк. Система здравоохранения горы Синай. A570C919B3C2120B69077C9BF3D021FA14F0C2D Полем
10. Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д. и др. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология. Curr Neuropharmacol Полем 2013;
11. Suthanthiran M, Morris Re, Strom Tb. Иммунодепрессанты: клеточные и молекулярные механизмы действия. Имея J Kdney District. 1996;
12. Myastenia gravis обработка в Балтиморе. Неврология Полем D7FA3C1EF464EAEA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. https://www.umms.org/ummc/health-services/neurology/services/myasthenia-gravis/treatment#:~:text=Immunosuppressant%20medications%20work Полем Доступ 15 октября 2023 года.
13. Алаббад С., Алгаид М., Сикорски П., Камински Х.Дж. Моноклональные антител на основе терапии для миастении. Био -руга Полем 2020;
14. Rystiggo (Rozanolixizumab-noli) | Как это работает. Rystiggo. www.rystiggo.com/how-rystiggo-works. Accessed October 15, 2023.
15. Информация о продукте Rystiggo. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2024.
16. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Безопасность и эффективность розаноликсизумаба у пациентов с генерализованной миастенией (mycaring): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование адаптивного фазы 3 [опубликованная коррекция появляется в Lancet Neurol Полем 2023 октября; 22 (10): E11]. Lancet Neurol Полем 2023;
17. Информация о продукте Zilbrysq. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2023.
18. Говард Дж.Ф., Бреш С., Джене А. и др. Безопасность и эффективность Zilucoplan у пациентов с генерализованной миастенией (повышение): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Lancet Neurol Полем 2023;
19. FDA. Информация о продукте Pyridostigmine. www.fda.gov/media/75559/download ./
20. Блоксверц (неостигмин) Информация о продукте. Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC; 2017.
21. ТАБЛИТЕЛЬ ДАЛИММОД -ПРЕДНИЗОН. A6BBDD68CC1A5FA675F7CB20893EF445617380A Полем Доступ 15 октября 2023 года.
22. Имуран (азатиоприн) информация о продукте. Roswell, GA: Sebela Pharmaceuticals Inc; 2018.
23. Информация о продукте Cellcept (микофенолат mofetil). Южный Сан -Франциско, Калифорния: Genentech USA Inc; Октябрь 2021 г.
24. Программа (такролимус) Информация о продукте. Northbrook, The: Astellas Pharma US Inc; Ноябрь 2022 года.
25. Переработка почвей (Equinizumab). Бостон, но: Pharmaceuticals Inc Inc; Нивабель. 2020.
26. Ultomiris (Ravulizumab) Информация о продукте. Бостон, Массачусетс: Alexion Pharmaceuticals; Июль 2022 года.
27. Информация о продукте Vyvgart. Бостон, Массачусетс: Argenx US Inc; 2022.
Контент, содержащийся в этой статье, предназначен только для информационных целей. Контент не предназначен для замены профессиональных советов. Опора на любую информацию, представленную в этой статье, находится исключительно на вашем собственном риске.
