Текущие варианты моноклональных антител для лечения рассеянного склероза

Фарм США. 2023;48(3):40-44.

РЕФЕРАТ: Рассеянный склероз (РС), хроническое, непредсказуемое и изнурительное аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, может существенно влиять на качество жизни пациентов. Симптомы сильно различаются и варьируются от легких до тяжелых. Болезнь-модифицирующая терапия (DMT), включая лечение моноклональными антителами (mAb), является стандартом лечения РС, поскольку эти агенты замедляют прогрессирование заболевания, снижая при этом частоту и тяжесть рецидивов. При рассеянном склерозе mAb модулируют иммунную систему, замедляя воздействие на головной и спинной мозг, и обычно они предпочтительнее из-за их эффективности, благоприятных профилей побочных эффектов и частоты дозирования. Недавние исследования были сосредоточены на разработке новых методов лечения. Фармацевты могут играть различные роли в лечении РС и использовании моноклональных антител, и их участие будет продолжать расти по мере появления новых методов лечения.

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое непредсказуемое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором Т-клетки атакуют спинной и головной мозг, оставляя мышцы и нервы нетронутыми. Эта атака приводит к воспалению и возможной демиелинизации (т. е. к потере миелиновой оболочки, защищающей нервные волокна), а также к повреждению или потере аксонов в ЦНС. ^1-4 Области, где происходит демиелинизация, обычно называют бляшками или поражениями; они появляются на МРТ, что приводит к диагнозу рассеянного склероза. ² Как только нерв становится демиелинизированным, его электрическая проводимость замедляется и ослабевает, что приводит к симптомам рассеянного склероза. ^1,3 Лекарства от рассеянного склероза нет.

Симптомы

Симптомы рассеянного склероза широко варьируются от легких до тяжелых. По мере прогрессирования рассеянного склероза симптомы обычно ухудшаются из-за увеличения повреждения аксонов и других сложных проявлений болезни. ³ С этими симптомами можно справиться с помощью фармакотерапии, но существует множество проблем с лечением. Общие ранние симптомы рассеянного склероза включают утомляемость, слабость, покалывание, онемение и нечеткость зрения; общие поздние симптомы включают ухудшение когнитивных функций, мышечные спазмы, боль, недержание мочи, депрессию, чувствительность к теплу, сексуальную дисфункцию, трудности при ходьбе (неустойчивость походки) и серьезные нарушения зрения. ^3.4

Клинические подтипы

Рассеянный склероз — это прогрессирующее заболевание, которое со временем ухудшается. Четыре основных подтипа РС представляют собой клинически изолированный синдром (КИС), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРС), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) и первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС); SPMS может быть дополнительно классифицирован как активный или неактивный. ^5.6 CIS, которым обозначают первый эпизод неврологических симптомов у пациента, обычно протекает остро и длится не менее 24 часов. Лихорадка и инфекция отсутствуют во время этого первого эпизода, но пациент испытывает неврологические симптомы. Диагноз рассеянного склероза ставится на основании выявления очагов поражения головного мозга с помощью МРТ. Наличие очагов свидетельствует о высокой вероятности повторного эпизода или рецидива. ^3.4 Рецидив включает новые неврологические симптомы продолжительностью не менее 24–48 часов, возникающие в результате нового повреждения головного мозга. ³ Чтобы определить, прогрессирует ли РС у пациента, важно определить, является ли симптом новым или повторяющимся.

RRMS, наиболее распространенный подтип, как правило, самый легкий. При РРРС у пациентов появляются новые или ухудшаются неврологические симптомы, в том числе перечисленные в предыдущем разделе. За этими рецидивами следуют периоды неполного или полного выздоровления, известные как ремиссии. Во время ремиссии симптомы могут исчезнуть или стать более стабильными и постоянными. ^3,5 Дальнейшее прогрессирование РС в этот период ремиссии не происходит. При ВПРС, который часто следует за РРРС, у пациента наблюдается дальнейшее ухудшение неврологической функции и прогрессирование инвалидности. ^4-6 Активная форма SPMS включает рецидивы, новую активность МРТ, показывающую дополнительное образование бляшек в течение установленного периода, или и то, и другое; эти особенности не проявляются в неактивной форме. ^5.6 ППРС отличается от других подтипов тем, что ранние рецидивы и ремиссии отсутствуют, но неврологическая функция ухудшается с появлением симптомов РС. ⁵ Стратегия лечения зависит от подтипа РС; поэтому важно правильно различать разные подтипы.

Моноклональные антитела

Болезнь-модифицирующая терапия (DMT) является стандартом лечения пациентов с РС. Основной функцией ДМТ является изменение течения болезни. При рассеянном склерозе общие цели ДМТ заключаются в том, чтобы уменьшить рецидивы и поражения, а также отсрочить физическую и умственную инвалидность; однако эти лекарства не излечивают рассеянный склероз и не облегчают симптомы, поэтому они не помогают пациентам чувствовать себя лучше или улучшают качество их жизни. Для лечения симптомов требуются другие методы лечения; они могут включать лекарства от когнитивных нарушений, депрессии, усталости, нарушения походки, спастичности, тремора, судорог, дисфункции мочевого пузыря и эректильной дисфункции. ^2-4 Моноклональные антитела (мАт) считаются ДМТ. mAb — это белок, полученный в лаборатории, который прикрепляется к определенной мишени в организме, такой как антиген, определенный тип клетки или вирус. ⁷ Общие области применения mAb включают лечение инфекции COVID-19, рака, отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваний и расстройств нервной системы. При рассеянном склерозе mAb используются для модулирования иммунной системы, чтобы уменьшить атаки ЦНС и эффективно уменьшить рецидивы, а также воспаление, которое приводит к поражениям. ^2-4

В 2004 году FDA одобрило натализумаб для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, что сделало его первым моноклональным антителом, одобренным для этого показания. С тех пор алемтузумаб и офатумумаб были одобрены для лечения РРРС, а окрелизумаб — для прогрессирующих форм РС. Кроме того, ритуксимаб используется не по прямому назначению для лечения RRMS и, как и другие mAb, рекомендован Американской академией неврологии (AAN) в качестве потенциального варианта DMT. ⁸

В 2018 году AAN обновила свое практическое руководство по ДМТ у взрослых с РС. ⁸ В целом, mAb следует назначать на основании клинической картины, а начало лечения должно быть адаптировано к пациенту после обсуждения целей терапии и получения подробного анамнеза. Если одно mAb не подходит пациенту, в руководстве предлагается, чтобы врач, назначающий лечение, оценивал активность заболевания, приверженность, профиль побочных эффектов и конкретные механизмы каждой терапии перед переключением. Для начала терапии ДМТ AAN предлагает алемтузумаб или натализумаб для пациентов в ремиттирующей фазе с высокоактивным РС. Окрелизумаб рекомендуется для пациентов с PPMS, так как это единственный DMT, который, как показано, влияет на прогрессирование заболевания у амбулаторных пациентов. Окрелизумаб следует применять у пациентов, у которых возможна польза, за исключением случаев, когда риски перевешивают пользу. ⁸ ТАБЛИЦА 1 обобщает mAb, используемые при РС, включая их показания, рекомендации по дозированию для взрослых, побочные эффекты, параметры мониторинга и другую важную информацию.

Когда рассматривается возможность применения натализумаба, пациенты должны пройти скрининг с помощью простого анализа крови на антитела к вирусу Джона Каннингема (JCV). Если результат положительный, у пациента повышен риск развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), состояния, затрагивающего белое вещество головного мозга. ^8,9 ПМЛ вызывается полиомавирусом JC (т.е. JCV). Этот вирус безвреден для большинства людей, но у людей с положительным результатом на антитела к JCV он может быть реактивирован с помощью терапии mAb. Эта реактивация может быть серьезной, поскольку вирус атакует клетки, вырабатывающие миелин. Смертность от ПМЛ составляет от 30% до 50%, и выжившие пациенты могут остаться с тяжелыми неврологическими нарушениями. ⁹ Риск ПМЛ увеличивается в зависимости от уровня ответа антител против JCV и от того, получал ли пациент предшествующую иммуносупрессию. ⁹ AAN предлагает использовать другое mAb, если риск высок, хотя окрелизумаб и ритуксимаб также несут этот риск. ⁸

Лекарства для предварительной обработки

Специфические побочные эффекты mAb перечислены в ТАБЛИЦА 1 ; однако для всех mAb наиболее распространенными побочными эффектами являются лихорадка, озноб, утомляемость, головная боль, гипотензия, дерматологические реакции, тошнота, рвота и диарея. Учитывая внутривенное инфузионное введение большинства мАТ, многие из этих побочных эффектов возникают во время инфузионной реакции, связанной с гиперчувствительностью. ^10-20 Чтобы уменьшить частоту и тяжесть этих реакций, пациентам обычно назначают лекарства и жидкости перед инфузией. Общие премедикации, вводимые перед внутривенной инфузией, включают метилпреднизолон для предотвращения иммуноопосредованных реакций, дифенгидрамин для лечения зуда и дерматологических реакций и ацетаминофен для предотвращения лихорадки и озноба. ТАБЛИЦА 2 обобщаются рекомендации по премедикации для алемтузумаба, окрелизумаба и ритуксимаба при внутривенном введении, а также дозы и оптимальные сроки. Следует отметить, что натализумаб также вводят внутривенно, но конкретных рекомендаций по премедикации нет. ^10-20

Рекомендуемые вакцины

Поскольку mAb воздействуют на иммунную систему пациента, существует повышенный риск инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей, грибковых и вирусных инфекций. ^11-21 Вакциноуправляемые инфекции могут существенно влиять на заболеваемость, смертность и качество жизни пациентов с РС. Пациенты с рассеянным склерозом, получающие ДМТ, подвержены риску тяжелых инфекций, которые можно предотвратить с помощью вакцин, особенно вируса ветряной оспы и вируса гепатита В. В AAN есть отдельное руководство, специально посвященное вакцинам при РС, в котором не рекомендуется использовать живые вакцины у пациентов, использующих mAb, из-за их ослабленной иммунной системы; живые вакцины следует вводить за 6 недель до начала терапии, если это возможно. Инактивированные вакцины, включая вакцину против гриппа, безопасны для введения и настоятельно рекомендуются для предотвращения заболевания, если только не существует противопоказаний для конкретного пациента. Однако, если у пациента наблюдается рецидив, все вакцины следует отложить до клинического разрешения, основываясь на данных, предполагающих, что иммунизация может усугубить тяжесть рецидива. ^{двадцать один}

Терапия в разработке

Прогноз РС значительно изменился с момента разработки ДМТ, особенно mAb. Несколько вариантов терапии в настоящее время проходят клинические испытания в качестве дополнительной терапии или монотерапии у пациентов с РС. В конце 2021 года в рамках 11 клинических испытаний III фазы оценивали использование четырех новых препаратов для лечения рецидивирующих и ремиттирующих форм рассеянного склероза: IMU-838, убитуксимаб, толебрутиниб и евобрутиниб. ²²

Хотя эти лекарства вселяют надежду, возможно, наиболее многообещающим достижением является вакцина для профилактики рассеянного склероза. Более 40 лет эпидемиология РС связывалась с инфекционным мононуклеозом, вызываемым вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). ^22.23 Исследование, опубликованное в 2022 году, подтвердило связь между ВЭБ и РС на основе анализа 10 миллионов военнослужащих США, проведенного в течение десятилетия. ²⁴ Исследователи пришли к выводу, что у пациентов, подвергшихся воздействию ВЭБ, вероятность развития РС была примерно в 32 раза выше, чем у тех, кто не подвергался воздействию, и только у одного пациента развился РС без предшествующего воздействия ВЭБ. Хотя большинство пациентов с РС ранее подвергались воздействию ВЭБ, не у всех пациентов с воздействием ВЭБ развился РС. Факторы, повышающие риск РС у этих пациентов, включали курение сигарет, дефицит витамина D и генетику. Исследователи пришли к выводу, что если бы инфекцию ВЭБ можно было предотвратить, риск рассеянного склероза можно было бы снизить. ²⁴ Несколько биотехнологических компаний добились значительного прогресса в разработке вакцин специально для профилактики ВЭБ. ²³

Роль фармацевта

Фармацевты остаются доступным ресурсом для пациентов, лиц, осуществляющих уход, и поставщиков. По мере продолжения клинических испытаний и обновления руководств, основанных на доказательствах, фармацевты должны быть в курсе текущих руководств по использованию mAb при РС. Фармацевты, работающие в специализированных аптеках или клиниках, часто активно участвуют в мониторинге терапии рассеянного склероза, чтобы обеспечить эффективность и безопасность. Кроме того, фармацевты в любых условиях могут помочь поставщикам с предварительными разрешениями или апелляциями, необходимыми для получения страхового покрытия, и помочь пациентам зарегистрироваться в программах помощи, предлагаемых производителями лекарств. Фармацевты могут информировать и консультировать пациентов по поводу лекарств и того, чего ожидать от терапии mAb. Фармацевты также могут укреплять цели терапии и улучшать соблюдение режима лечения, регулярно наблюдая за пациентом. Барьеры на пути к приверженности можно обсуждать во время каждого взаимодействия, а фармацевт может помочь в решении. Фармацевты могут играть различные роли в лечении РС и использовании моноклональных антител, и их участие будет продолжать расти по мере появления новых методов лечения.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Рассеянный склероз. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Рассеянный склероз: патология, диагностика и лечение. Эксперт Тер Мед. 2017;13(6):3163-3166.
3. Олек М.Дж., Ховард Дж. Клиническая картина, течение и прогноз рассеянного склероза у взрослых. Пост ТВ, изд. До настоящего времени. Уолтем, Массачусетс: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Бейнбридж Дж. Л., Миравалле А., Шин Вонг П., Макелки М. Дж. Рассеянный склероз. В: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et al, eds. Фармакотерапия: патофизиологический подход. 11-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2020.
5. Национальное общество рассеянного склероза. Виды рассеянного склероза. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. Виды рассеянного склероза. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. Национальный институт рака. Моноклональное антитело. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Рэй-Грант А., Дэй Г.С., Марри Р.А. и соавт. Краткое изложение практических рекомендаций: модифицирующая болезнь терапия для взрослых с рассеянным склерозом: отчет Подкомитета по разработке, распространению и внедрению рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология. 2018;90(17):777-788.
9. НИНДЫ. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Олек М.Дж., Моури Э. Болезнь-модифицирующая терапия рассеянного склероза: фармакология, введение и побочные эффекты. Пост ТВ, изд. До настоящего времени. Уолтем, Массачусетс: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Алемтузумаб. В: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, Inc; 18 февраля 2022 г. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Информация о препарате Лемтрада (алемтузумаб). Кембридж, Массачусетс: Genzyme Corp; август 2022.
13. Натализумаб. В: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, Inc; 18 февраля 2022 г. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Информация о продукте Tysabri (натализумаб). Кембридж, Массачусетс: Biogen Inc; декабрь 2021.
15. Окрелизумаб. В: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, Inc; 18 февраля 2022 г. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Информация о препарате Окревус (окрелизумаб). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; август 2022.
17. Офатумумаб. В: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, Inc; 18 февраля 2022 г. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Информация о препарате кесимпта (офатумумаб). Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corp.; Сентябрь 2022.
19. Ритуксимаб. В: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Уолтем, Массачусетс: UpToDate, Inc; 18 февраля 2022 г. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Информация о препарате Ритуксан (ритуксимаб). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech, Inc.; Декабрь
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, et al. Краткое изложение обновления практических рекомендаций: вакциноуправляемые инфекции и иммунизация при рассеянном склерозе: отчет Подкомитета по разработке, распространению и внедрению рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология. 2019;93(13):584-594.
22. Хоффман М. Обновление конвейера: состояние клинической разработки рассеянного склероза. Неврология в прямом эфире. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Мэйпл П.А., Ашерио А., Коэн Дж.И. и др. Потенциал вакцин против ВЭБ для профилактики рассеянного склероза. Фронт Нейрол. 2022;13:887794.
24. Бойл А. Новаторское исследование в вооруженных силах США обнаруживает связь между рассеянным склерозом и вирусом Эпштейна-Барр. Медицина США. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.

Содержание, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержимое не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.