Нейролептики от раздражительности у аутичных молодых людей
США Фарм. 2025;50(1):13-22.
РЕЗЮМЕ: Хотя развивающая и поведенческая терапия являются основными методами лечения расстройств аутистического спектра (РАС), психотропные препараты, в частности антипсихотические препараты, иногда используются для лечения сопутствующих состояний, таких как раздражительность. Рисперидон и арипипразол, одобренные FDA для лечения раздражительности у молодых людей с РАС, продемонстрировали эффективность, что подтверждается многочисленными обзорами и исследованиями. Использование антипсихотиков первого поколения, таких как галоперидол и локсапин, не по назначению, встречается реже из-за менее благоприятного профиля побочных эффектов этих препаратов; однако их можно рассмотреть, если новые варианты не подходят пациенту. Эффективное межпрофессиональное психотропное лечение у детей с РАС включает тщательный выбор лекарств и мониторинг, обучение семьи/опекуна и стратегии соблюдения режима лечения. Участие фармацевтов во всех этих областях имеет важное значение.
Развивающая и поведенческая терапия являются основными методами лечения основных нарушений социального общения, взаимодействия и повторяющегося поведения у молодых людей с расстройствами аутистического спектра (РАС). 1 Однако, когда поведенческое вмешательство недостаточно для управления значительной раздражительностью, особенно когда существует риск членовредительства, фармакотерапия антипсихотиками является жизнеспособным вариантом. В настоящее время не существует лекарства от РАС, и лекарства используются в основном для устранения сопутствующих симптомов, поскольку способность этих препаратов улучшать основные симптомы остается недоказанной. 2
Около половины детей с РАС прописывают лекарства для лечения сопутствующих эмоциональных и поведенческих симптомов. В результате употребление психотропных средств значительно чаще встречается у детей с РАС (48,5%), чем у детей без него (7,7%). 1 Нейролептики являются вторым наиболее часто назначаемым классом психотропных препаратов при поведении, связанном с РАС (наиболее распространены стимуляторы, используемые при синдроме дефицита внимания и гиперактивности). В этой статье будет рассмотрено использование антипсихотиков первого поколения (типичных) и второго поколения (атипичных), назначаемых по назначению и не по назначению, для лечения раздражительности у детей и подростков с аутизмом.
Раздражительность
Термин нарушение регуляции эмоций описывает ситуацию, когда человеку трудно управлять интенсивностью и продолжительностью негативных эмоций, таких как страх, печаль и гнев. У аутичных детей и подростков эта внутренняя борьба часто проявляется внешне в виде такого поведения, как раздражительность, агрессия, избегание, истерики и членовредительство, что может оказать существенное влияние на семьи ребенка и лиц, осуществляющих уход. 2 Раздражительность, которая обычно наблюдается в виде вспышек гнева, разочарования и дистресса (с агрессией или без нее), у молодых аутистов часто лечится как фармакологически, так и нефармакологически. 3 Лечение обычно начинается с выявления потенциальных триггеров и принятия поведенческих и экологических мер для снижения частоты и интенсивности эпизодов. 4 Дополнительные нефармакологические стратегии управления раздражительностью, которые могут использовать родители или лица, осуществляющие уход, включают в себя приспособление к ребенку; изменение окружающей среды; обеспечение структуры, распорядка дня и деятельности; надзор и мониторинг; устранение несоответствий в ежедневных задачах; решение проблемного поведения; управление бедствием; поддержание безопасности; анализ и планирование. 4,5
Если эти нефармакологические стратегии недостаточны и другие сопутствующие состояния были вылечены, следующим шагом может стать начало медикаментозной терапии. FDA одобрило два атипичных нейролептика — рисперидон (2006 г.) и арипипразол (2009 г.) — для лечения раздражительности, включая истерики и агрессивное поведение, у детей с РАС. 6.7 Пероральный рисперидон одобрен для применения у детей и подростков в возрасте от 5 до 16 лет с аутистическим расстройством и устраняет такие симптомы, как быстрая смена настроения, агрессия, вспышки гнева и намеренное членовредительство. 8 Аналогичным образом, пероральный арипипразол одобрен для применения у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с аутистическим расстройством. 9 Эффективность этих препаратов подтверждена Кокрейновскими обзорами и сравнительным обзором эффективности, проведенным Агентством медицинских исследований и качества в 2017 году. 3
Лечение атипичными нейролептиками
Рисперидон: Рисперидон, мощный антагонист дофамина 2 типа (D 2 ) и серотонин (5-HT 2А ) рецепторов, является одним из наиболее широко изученных препаратов для лечения РАС. 4,6,10 Многочисленные исследования, в том числе рандомизированные контролируемые исследования, последовательно продемонстрировали эффективность, безопасность и переносимость рисперидона при лечении раздражительности, агрессии, гиперактивности и, возможно, повторяющегося поведения у пациентов с аутизмом. 6.10 У педиатрических пациентов типичные суточные дозы в зависимости от веса варьируются от 0,5 мг до 3 мг, при этом клинические исследования продемонстрировали эффективные дозы от 5 мг до 7,5 мг/день. ТАБЛИЦА 1 ). 3,8 Хотя рисперидон эффективно облегчает симптомы, он связан с увеличением веса в среднем более чем на 11 фунтов и повышенным риском метаболического синдрома, в основном из-за повышенного аппетита. 6 Другие распространенные побочные эффекты включают гиперпролактинемию, приводящую к таким состояниям, как галакторея и гинекомастия, при этом седативный эффект возникает реже. 10 Тем не менее, профиль побочных эффектов рисперидона обычно считается приемлемым для пациентов с аутизмом, при этом неврологические побочные эффекты встречаются относительно редко, хотя острые экстрапирамидные побочные эффекты (ЭПС) все же могут возникать. 6.10 Хотя эти побочные реакции могут возникать чаще при приеме рисперидона, чем при приеме других антипсихотиков второго поколения, их частота значительно ниже по сравнению с аналогами первого поколения. 10 Наконец, существуют слабые доказательства того, что дополнительные методы лечения, такие как Н -ацетилцистеин, мемантин, пиоглитазон и альфа-агонисты могут усиливать положительный эффект рисперидона в снижении поведенческих симптомов при РАС, особенно у детей с нарушением регуляции возбуждения. 4.10
Арипипразол: Арипипразол действует как агонист, частичный агонист или антагонист D. 2 рецепторов, в зависимости от нервного пути и активности дофамина. 4.10 Этот уникальный механизм позволяет ему действовать как антагонист в гипердофаминергических регионах и как агонист в гиподофаминергических регионах. 6.10 Он также действует как частичный агонист 5-НТ. 1А и 5-НТ 2С рецепторов и антагонист 5-HT 2Б рецепторы. 4,6,9 Многочисленные открытые исследования и клинические испытания продемонстрировали безопасность, хорошую переносимость и эффективность арипипразола при лечении гиперактивности и раздражительности у детей и подростков с аутизмом в возрасте от 6 до 17 лет. 6.10 Эти результаты, подтвержденные как краткосрочными, так и долгосрочными данными, были подтверждены последующими исследованиями и вторичными анализами, подтверждающими устойчивую пользу от лечения арипипразолом. 10 Средняя доза арипипразола для молодых людей с аутизмом колеблется от 5 до 15 мг в день. 9 Общие побочные эффекты у детей и подростков включают утомляемость, сонливость, проблемы с желудочно-кишечным трактом и увеличение веса, которое, как правило, менее выражено и развивается медленнее, чем у рисперидона и других антипсихотиков. Обычно сообщается о легких побочных эффектах: повышенном аппетите, седативном эффекте и возбуждении, а ЭПС встречается относительно редко. 10
Рисперидон в сравнении с арипипразолом: Арипипразол и рисперидон одинаково эффективны при лечении раздражительности, но арипипразол действует быстрее, тогда как рисперидон немного более эффективен и имеет тенденцию вызывать больше побочных эффектов. 6.10 Хотя профиль долгосрочных побочных эффектов арипипразола аналогичен таковому у рисперидона, он не приводит к значительному повышению уровня пролактина в плазме. Гиперпролактинемия может привести к гинекомастии и деминерализации костей. 4 Переход на арипипразол после прекращения приема рисперидона из-за побочных эффектов оказался эффективным и хорошо переносимым, обеспечивая облегчение таких проблем, как нарушение ночного сна, гиперпролактинемия и чрезмерный аппетит. 10 Использование рисперидона и арипипразола должно сопровождаться четко сформулированными целями и регулярной оценкой преимуществ и побочных эффектов, при этом поведенческая терапия должна оцениваться в первую очередь, прежде чем рассматривать возможность применения психотропных препаратов. 1,4 Эффективная практика предполагает мониторинг реакции на лекарственные препараты с участием нескольких информаторов, поскольку дети с РАС, как правило, более чувствительны к фармакологии с менее предсказуемым ответом. 1
Назначение антипсихотиков первого поколения не по назначению
Помимо рисперидона и арипипразола, данные об эффективности других антипсихотиков для лечения раздражительности у детей и подростков с РАС ограничены. Для большинства лекарств данные об их эффективности у пациентов с аутизмом, особенно в педиатрической популяции, скудны. Несмотря на продолжающиеся исследования, ни одно лекарство не доказало свою эффективность при основных симптомах РАС и психотропных расстройствах, вероятно, потому, что понимание нейробиологии, окружающей это состояние, ограничено. 3,7 Психотропные препараты, в том числе антипсихотики первого поколения, используемые для лечения многих основных симптомов РАС, часто используются не по назначению, когда это считается целесообразным. Эти агенты облегчают психоз или манию, блокируя D. 2 рецепторы, причем галоперидол и локсапин используют этот механизм для снижения раздражительности и агрессии у пациентов с аутизмом. 7,11,12 Однако антипсихотикам первого поколения может потребоваться время, чтобы проявить эффект у пациентов с РАС, а быстрое увеличение дозы может привести к тяжелым побочным реакциям. 7 Начиная с низкой дозы и постепенно увеличивая ее, можно минимизировать частоту и тяжесть побочных эффектов у большинства детей. 10
Галоперидол: Галоперидол — это высокоэффективный антипсихотик первого поколения, который изучается с 1960-х годов у молодежи с РАС. Хотя он не одобрен FDA специально для лечения аутизма, он одобрен для лечения непсихотических поведенческих расстройств у детей со взрывной гипервозбудимостью. 11 Многочисленные клинические исследования показали, что галоперидол эффективен для снижения гиперактивности, повторяющегося поведения, социальной изоляции, агрессии и вспышек гнева у детей и подростков с аутизмом. 6.10 Он одобрен для пациентов в возрасте от 3 до 12 лет в дозе от 0,05 мг/кг до 0,075 мг/кг в день в несколько приемов. 11
Основным недостатком галоперидола является его профиль побочных эффектов, варьирующийся от легких эффектов, таких как сухость во рту и седативный эффект, до тяжелых состояний, таких как паркинсонизм, острая дистония и злокачественный нейролептический синдром. 6 Ранние испытания галоперидола у детей раннего возраста выявили риск позднего движения, что привело к приостановке дальнейших исследований. 7 Галоперидол и другие психотропные средства обычно назначались при РАС до 1990-х годов, поскольку их клиническая эффективность и относительно управляемые побочные эффекты перевешивали отсутствие более безопасных альтернатив, доступных в то время. 6.10 Новые исследования показывают, что галоперидол, с его худшим профилем побочных эффектов и более высокой частотой прекращения приема, менее эффективен, чем антипсихотики второго поколения. При прямом сравнении рисперидон доказал превосходство над галоперидолом в лечении поведенческих симптомов, импульсивности, языковых навыков и социального взаимодействия у детей с РАС. 5,9
Локсапин: Этот антипсихотик первого поколения средней силы действия, разработанный в 1980-х годах, был разработан для имитации эффектов клозапина, одновременно устраняя риск агранулоцитоза, связанный с молекулярной структурой клозапина. 7.10 В исследованиях головного мозга локсапин в низких дозах от 5 до 10 мг/день оказался похож на атипичный антипсихотик, но он не вызывает увеличения веса и метаболических побочных эффектов, обычно связанных с атипичными антипсихотиками. 7 Некоторые открытые исследования и отчеты о клинических случаях, в том числе с использованием локсапина, показали, что антипсихотики первого поколения эффективны в снижении агрессивности, вспышек гнева, гиперактивности, повторяющегося поведения, членовредительства и социальной изоляции. 7.10 В частности, в трех открытых исследованиях, в которых оценивалось в общей сложности 22 педиатрических пациента с РАС, сообщалось об уменьшении раздражительности и проблемного поведения после лечения локсапином в низких дозах. 10
Эти предварительные исследования показывают, что локсапин может быть многообещающей альтернативой рисперидону и арипипразолу для подростков с РАС, особенно когда два последних препарата противопоказаны, но его эффективность и безопасность у детей и подростков должны быть подтверждены посредством более крупных и строгих рандомизированных контролируемых исследований. . Дети с аутизмом особенно восприимчивы как к острым, так и к хроническим ЭПС, таким как акатизия, острая дистония, паркинсонизм и поздняя дискинезия, которые могут возникать даже при низких дозах или длительном применении антипсихотиков первого поколения. 7.10 Тем не менее, антипсихотики первого поколения, такие как локсапин, потенциально могут принести пользу некоторым детям и подросткам с агрессивным или раздражительным поведением.
Роль фармацевта в многопрофильной команде
Молодежи с РАС часто требуется лечебная группа, охватывающая несколько систем (медицинскую, школьную, семейную, общественную и юридическую), где психиатры и педиатры прописывают психотропные препараты при поддержке совместных межпрофессиональных команд для оптимизации их пользы. 1 Основные компоненты межпрофессионального психотропного лечения включают выбор лекарств, обучение семей и лиц, осуществляющих уход, контроль соблюдения режима лечения и мониторинг фармакологического ответа ( ТАБЛИЦА 2 ).
Учитывая ограниченные возможности лечения раздражительности у молодых людей с аутизмом, клинические фармацевты могут поддержать врачей, назначающих лекарства, оптимизируя выбор лекарств и обеспечивая постоянное обучение взаимодействию лекарств, удовлетворяя сложные медицинские потребности этих пациентов. 1 Для детей с РАС крайне важно тщательно анализировать риски и преимущества, обсуждать плюсы и минусы, оценивать сопутствующие заболевания и отслеживать побочные эффекты, поскольку эти пациенты часто получают несколько психотропных препаратов по сравнению со сверстниками без РАС. 1,4 Пациенты с аутизмом, особенно с дефицитом сенсорной обработки или ригидностью, могут быть более чувствительны к побочным эффектам психотропных препаратов и проявлять разнообразные реакции. 13 Следовательно, постепенное начало лечения предпочтительнее, чтобы свести к минимуму побочные реакции, которые более вероятны при агрессивных стратегиях дозирования. 4.13
Фармацевты играют ключевую роль в обеспечении соблюдения режима приема лекарств, предлагая информацию о тенденциях пополнения запасов лекарств, содействуя утверждению страховки и обеспечивая правильное применение и графики приема лекарств. Они также могут рекомендовать и облегчать прием лекарств в школах для пациентов, испытывающих трудности с соблюдением режима лечения. 1 Детям младшего возраста или тем, кому трудно глотать таблетки или капсулы, фармацевты могут порекомендовать альтернативные пероральные лекарственные формы. Рисперидон, арипипразол и галоперидол доступны в виде раствора для перорального применения, а рисперидон и арипипразол также доступны в виде таблеток, распадающихся при пероральном приеме. Производство солютабов, концентратов и растворов локсапина для перорального применения прекращено, но растворы для перорального применения можно приобрести в аптеках, где производятся препараты. Ингаляционная форма локсапина (Адасуве) получила одобрение FDA в 2012 году; однако он показан исключительно для лечения неотложного возбуждения у взрослых. 13
В будущем цифровые таблетки могут улучшить соблюдение режима лечения у пациентов с аутизмом, которые смогут глотать целые таблетки. Была разработана форма арипипразола в виде комбинации лекарственного средства и устройства, состоящей из таблетки, оснащенной встроенным датчиком слежения (Abilify MyCite); однако, как и в случае с Адасувом, безопасность и эффективность этой системы у пациентов моложе 21 года не установлена. 14 В целом, альтернативные пероральные лекарственные формы, ингаляторы и инновационные лекарственные формы, такие как цифровые таблетки, представляют собой прогресс в направлении повышения приверженности лечению, простоты использования и введения у молодых аутистов.
Заключение
Не только раздражительность у молодых людей с РАС утомляет, но и чрезмерно агрессивное поведение может привести к членовредительству или травмированию других. Хотя антипсихотики не устраняют основные причины раздражения у детей и подростков с РАС, они могут устранять раздражительность симптоматически. Антипсихотики второго поколения рисперидон и арипипразол имеют наибольшее количество доказательств в отношении лечения раздражительности и агрессии, и оба одобрены FDA для этой цели. Арипипразол и рисперидон одинаково эффективны при раздражительности, но арипипразол действует быстрее и имеет меньше побочных эффектов, включая меньший риск гиперпролактинемии, что делает его хорошо переносимой альтернативой для пациентов, испытывающих побочные эффекты от рисперидона. Антипсихотики первого поколения, а именно галоперидол и локсапин, следует использовать, когда антипсихотики второго поколения менее желательны. У детей с РАС часто наблюдается полипрагмазия, что увеличивает риск побочных эффектов и взаимодействия лекарств. Таким образом, клинические и общественные фармацевты играют решающую роль в улучшении качества медицинской помощи, предоставляя рекомендации по выбору терапии, дозировке, взаимодействию лекарств и соблюдению режима лечения, а также обеспечивая постоянный мониторинг.
ССЫЛКИ
1. Хостутлер К.А., Шахидулла Дж.Д., Баум Р.А., Гровс Б.К. Межпрофессиональные роли в поддержке назначения психотропных препаратов при РАС. В: Макклейн М.Б., Шахидулла Дж.Д., Межер К.Р., ред. Межпрофессиональная координация медицинской помощи при расстройствах аутистического спектра у детей. Чам, Швейцария: Springer; 2020: 275-287.
2. Кале Дж., Аддепалли В., Джоши С. Снимок самоанализа расстройств аутистического спектра. Представитель Мол Биол 2024;51(1):610.
3. Лим Дж. Дж., Анагносту Э. Биомедицинские вмешательства при расстройствах аутистического спектра. В: Эйзенштат Д.Д., Голдовиц Д., Оберлендер Т.Ф., Ягер Дж.Ю., ред. Неврологическая педиатрия. Чам, Швейцария: Springer; 2023: 327-335.
4. Психотропные препараты. Пришли: Беннетт М., Гудолл Э., Ньюджент Дж. Выбор эффективной поддержки для людей с аутистическим спектром: руководство, основанное на академических взглядах и жизненном опыте. 1-е изд. Лондон, Англия: Рутледж; 2021: 159-181.
5. О'Нионс Э., Хаппе Ф., Эверс К. и др. Как родители справляются с раздражительностью, вызывающим поведением, непослушанием и тревогой у детей с расстройствами аутистического спектра? Метасинтез. J Аутизм среди разработчиков. 2018;48(4):1272-1286.
6. Персико А.М., Риккарделло А., Кучинотта Ф. Психофармакология расстройств аутистического спектра и синдрома Ретта. Хандб Клин Нейрол. 2019;165:391-414.
7. Хеллингс Дж. Фармакотерапия расстройств аутистического спектра, включая многообещающие старые препараты, требующие испытаний. Всемирная психиатрия. 2023;13(6):262-277.
8. Информация о продукте Риспердал (рисперидон). Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Pharmaceuticals Inc; Август 2022.
9. Информация о продукте Абилифай (арипипразол). Роквилл, Мэриленд: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; Июнь 2024.
10. Персико А.М., Риккарделло А., Ламберти М. и др. Детская психофармакология расстройств аутистического спектра: систематический обзор - часть I: прошлое и настоящее. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2021;110:110326.
11. Информация о препарате Галоперидол. Мэйпл Гроув, Миннесота: Upsher-Smith Laboratories, LLC; июль 2020.
12. Информация о препарате локситан (локсапин). Корона, Калифорния: Watson Laboratories, Inc; Февраль 2017.
13. Информация о продукте Адасув (локсапин). Маунтин-Вью, Калифорния: Alexza Pharmaceuticals, Inc; Январь 2022.
14. Используйте информацию о продукте MyCite (арипипразол). Роквилл, Мэриленд: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; Февраль 2023.
Содержимое, содержащееся в этой статье, предназначено только для информационных целей. Содержание не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы доверяете любой информации, представленной в этой статье, исключительно на свой страх и риск.
